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핵심내용

종양 스페로이드를 활용한 암 표적치료 혁신의 길 열려
- 보건복지부 지원으로 연구 수행, 최고 권위 학술지 ‘네이처 제네틱스’ 게재 -

□ 보건복지부(장관 박능후)는 삼성서울병원 선도형난치암연구사업단 남도현 교수팀이 종양 스페로이드의 유전체-약물 반응성에 기반한 임상반응 예측 알고리즘을 이용하여 암 환자의 맞춤 표적치료법을 제시했다고 밝혔다.

    * 종양 스페로이드 : 3차원으로 배양된 세포의 원형 집합체

 ○ 이 연구는 보건복지부 선도형특성화연구사업의 지원을 받아 수행되었다.
    * 선도형특성화연구사업 개요
     - (사업개요) 병원의 우수한 기초·임상인력과 시설을 기반으로 난치암, 세포치료 등 특성화 분야 의료기술·제품 개발을 위한 임상진입 성과를 창출하는 사업
     - (지원대상) 6개 사업단
     - (지원기간) 2006~2021년(삼성서울병원은 2009~2019년)
     - (지원금액) 사업단별 연간 25~45억 원 지원

□ 이번 연구성과는 세계적 저명 학술지인 ‘네이처 제네틱스(Nature Genetics)’ 온라인판에 9월 27일자로 게재되었다.

 ○ 특히, 연구의 학술적 가치와 기술의 혁신성을 인정받아 이 학술지의 ‘뉴스 앤 뷰즈(News & Views)’에 소개되었다.

 ○ 기존의 암세포 약물 선별(스크리닝) 방법에 비하여 실시간 약물반응 결과를 쉽게 도출하여 임상 적용성이 높고, 대규모 데이터 축적이 용이하다는 측면이 부각되었다.

□ 일반적으로 항암치료의 결과는 종양의 유전체 및 분자적 배경에 따라 환자마다 다르게 나타난다.

 ○ 따라서 치료 성공률을 높이기 위해서는 환자 유래 암세포나 줄기세포를 배양하여 약물반응을 사전에 스크리닝하고, 환자 특성에 맞는 치료제를 적용하는 것이 중요하다.

 ○ 기존의 암세포 약물 스크리닝 방법인 세포주 모델은 쉽고 빠른 사용이 가능하나 환자 종양의 분자적 특성을 온전히 보존하지 못했다.

   * 세포주 : 균일한 조직에서 유래된 세포의 집단으로, 동일한 유전적 특징을 가지며 적절한 배지와 공간에서 무한하게 증식할 수 있다는 특징을 지님

   - 또한, 오가노이드 모델은 환자 종양과 유사성은 높으나 실시간 약물 반응 예측이 어려워 임상에 도입하기 어렵다는 단점이 있었다.

   * 오가노이드 : 줄기세포를 3차원적으로 배양하거나 재조합해 만든 장기유사체로써 ‘미니 장기’, ‘유사 장기’라고도 함

□ 남도현 교수팀은 완전하고 신속하게 약물을 스크리닝 하기 위하여 대규모 종양 스페로이드에 기반하여 유전체와 약물반응 간 상관관계를 규명하고, 신규 분자표적 및 병용치료 전략을 제시하였다.

 ○ 이를 위하여 총 14종의 암종에서 462건의 종양 스페로이드를 수집하여 각 스페로이드마다 60종의 표적항암제 반응성을 분석하였다.

 ○ 주요 약물 스크리닝 결과, 혈액암에 주로 사용되는 치료제 이브루티닙(Ibrutinib)이 EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor, 상피세포 성장 인자 수용체)* 유전자 억제제와 유사한 약물 반응성을 보임에 따라, EGFR 유전자 변이가 있는 암환자에게도 이브루티닙을 이용한 치료 가능성을 밝혔다.

    * EGFR 유전자 : 상피세포 성장 인자 수용체. EGFR 유전자에 변이가 생기게 되면 상피세포의 성장인자 없이 세포를 증식시켜 암을 유발하게 됨

 ○ 또한, NRG1(Neuregulin1, 뉴레글린-1)* 유전자 발현을 억제하여 EGFR 유전자 억제제의 치료 효과를 개선할 수 있음을 검증함으로써, EGFR 표적치료에 효과가 없는 환자를 위한 병용치료 전략을 제시하였다.

    * NRG1 유전자 : 세포 성장이나 발달을 촉진하는 유전자로써, 세포간 신호전달에 중요한 역할을 하는 세포막 당단백질을 발현시킴

□ 이 연구를 통해 환자 유래 종양 스페로이드의 약물 반응과 환자의 임상 반응이 일치하는 치료제를 사전에 규명함으로써 암 치료제의 임상 유용성을 높일 수 있을 것으로 전망된다.

 ○ 이미 종양 스페로이드에 반응성이 높은 약물이 환자에 대한 치료효과도 유의미하게 높다는 사실이 4종의 암종과 31명의 환자에서 검증되었으며, 향후 연구가 지속될수록 정밀의료의 패러다임을 변화시킬 수 있을 것으로 기대된다.

□ 사업단의 남도현 단장은 “다양한 분야의 많은 연구진의 참여로 창출된 대규모 종양 스페로이드의 유전체-약물반응 분석을 통해 치료적중률을 높임으로써 암환자의 생존기간 및 삶의 질을 향상시킬 수 있는 중요한 단초가 될 수 있을 것으로 기대된다.”고 밝혔다.

상세내용

□ 게재 논문 정보

저널명

Nature Genetics (IF 27.125)

논문명

Pharmacogenomic landscape of patient derived tumor cells informs precision oncology therapy

저자정보

(제1저자) 이진구, 사경하, 신상(삼성서울병원), Zhaoqi Liu(미국 콜롬비아대학), Jiguang Wang(홍콩대학)
(교신저자) 남도현, 이지연(삼성서울병원), Raul Rabadan(미국 콜롬비아대학)

□ 연구배경

 ○ 항암치료의 결과는 종양의 다양한 유전체 및 분자적 배경 때문에 환자마다 매우 다르다. 즉 환자별로 상이한 종양의 분자적 특성을 파악하고, 그에 맞는 치료제를 적용하는 것이 환자 맞춤 치료의 핵심이다.

 ○ 그간 TCGA 등 대규모 종양 유전체 분석 연구를 통해 종양은 매우 다양한 유전체 변이 및 세포신호전달 네트워크를 이용하여 암세포 생존 뿐 아니라 항암제 내성을 획득한다는 것이 알려졌고, 종양의 유전체 복잡성 및 다양성 때문에 각 환자에게 가장 적합한 표적항암제를 제시하는 것이 어려운 경우가 흔하게 보고되고 있다.

     * TCGA(The Cancer Genome Atlas) : 2006년 미국 국립보건원(National Institute of Health, NIH) 주도로 결성된 종양 유전체 프로젝트로, 여러 가지 암종에 대한 유전체·전사체·단백체 데이터를 수집하고 분석하여 표적항암제 개발을 위한 연구를 수행

 ○ 최근 다양한 분자적 특성을 가진 암세포주를 이용하여 유전체 변이 및 유전자 발현 정도에 따른 표적항암제의 반응성을 분석하고 각 항암제 특이적 분자표적을 예측하는 연구를 진행하였으나, 기존의 암세포주는 환자 종양의 분자적 특성을 온전히 보존하지 못하는 경우가 많기 때문에 한계를 갖고 있다.

□ 연구내용

 ○ 이 연구에서는 14종의 암종으로부터 462건의 종양 스페로이드를 구축하고, 각 스페로이드마다 60종의 표적항암제 반응성을 분석하였다. 이를 통해, 위암 스페로이드가 PI3K 억제제에 특이적인 반응성을 보인다는 것을 포함하여 암종 특이적 항암제 반응성을 보고하였다. 또한 각 종양마다 유전체 변이, 카피 수 변화 및 유전자 발현 양상을 분석하여 특정 유전체 변이 및 유전자 발현이 항암제 반응성과 유의한 연관성이 있음을 최첨단 빅데이터 머신러닝 분석 기법을 이용하여 밝혔다.

 ○ 예를 들면, EGFR 변이 종양 그룹 분석을 통해 NRG1의 과발현 종양이 EGFR 억제제 치료에 저항한다는 것을 보고하였고, NRG1 표적항체 병용치료를 통해 기존 EGFR 억제제 치료 효과를 유의하게 개선할 수 있음을 검증하였다. 뿐만 아니라, 혈액암 치료에 주로 사용되는 BTK 억제제인 이브루티닙이 EGFR 카피 수 증가 또는 vIII 변이 종양에 특이적인 반응성을 보이는 것을 보고하여, 이 연구 플랫폼이 특정 약물에 대한 신규 분자표적을 제시할 수 있었다.

 ○ 각 종양 스페로이드의 약물 반응성이 해당 환자의 임상 반응성과 유의한 상관관계를 보이는 것을 규명하였으며, 종양 스페로이드의 약물 반응성 기반 항암치료반응 예측 알고리즘을 제시 및 검증하였다.

□ 기대효과

 ○ 이 연구는 삼성서울병원 암 관련 의료진 및 연구자가 대거 참여하여 대규모의 다암종 유전체-약물반응 지도를 구축하였으며, 이를 활용하여 삼성서울병원의 임상연구 역량과 미국 콜롬비아대학의 빅데이터 분석연구 역량의 상호협력으로 이룩한 기초 연구에서 임상적용 전략까지 아우른 통합적인 성과라고 할 수 있다.

 ○ 또한 대규모 종양 스페로이드의 유전체-약물 반응을 분석함으로써 암정밀의료의 중요한 개념적 진보를 소개하였으며, 이를 통하여 암환자의 맞춤 표적 치료의 적중률을 높이고 더욱 많은 난치암 환자들의 생존기간 및 삶의 질을 향상시킬 수 있는 중요한 단초를 제시하였다.

...................(계속)

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