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핵심내용

암세포의 림프절 전이, 지방산이 핵심 연료
- 기초과학연구원(IBS) 혈관연구단, 암세포의 림프절 전이 기전 세계최초 규명 - 
- 사이언스에 논문게재, 차세대 항암 치료 신약 개발 등 기대 -

□ 기초

과학연구원(IBS) 혈관 연구단 고규영 단장(카이스트 의과학대학원 특훈교수) 연구팀이 암세포가 림프절로 전이하기 위해 지방산을 핵심 연료로 활용한다는 사실을 처음으로 규명하였다.
 
 o 연구진은 흑색종(피부암)과 유방암 모델 생쥐를 이용해 림프절*에 도달한 암세포가 지방산을 에너지로 삼아 주변 환경에 적응하고 대사(metabolism)**를 변화시킨다는 사실을 발견하였다.
  * 림프절 : 각종 림프구와 백혈구가 포함되어 있는 면역기관의 일종으로 림프관으로 서로 연결되어 있는 동그란 형태의 조직
  ** 대사: 생물체가 생명 유지를 위해 진행하는 합성, 분해, 조절 등 일련의 모든 과정
 
 o 과학기술정보통신부(장관 유영민)와 IBS(원장 김두철)는 이번 연구 성과가 세계 최고 권위의 학술지 사이언스(Science, IF 41.058) 온라인 판에 2월 8일 새벽 4시(한국시간) 게재되었다고 밝혔다.
 
 o 이번 연구는 폐나 간 등 장기로의 전이에 집중하던 기존의 암 연구와는 다른 접근법으로, 면역기관인 림프절에 도달한 암세포의 생존전략을 규명하여, 향후 암 연구에 새로운 돌파구가 될 것으로 기대된다.
 
□ 암의 림프절 전이 정도는 암 환자의 생존율을 예측하고, 치료 방향을 설정하는데 매우 중요한 판단기준이 된다. 하지만 암의 림프절 전이 과정과 기전은 의문으로 암세포가 어떻게 각종 면역세포가 있는 림프절에서 생존하는지는 지금까지 거의 밝혀지지 않았다.
 
 o 기존연구에서는 대부분의 암세포는 포도당을 주 에너지원으로 쓴다는 게 정설이었으나 연구진은 RNA 분석과 동물실험을 통해 림프절에 도달한 암세포는 지방산을 주 에너지원으로 쓴다는 사실을 처음으로 밝혔다.
 
 o 연구진은 흑색종과 유방암 모델 생쥐에 지방산 대사를 억제하는 약물을 주입하자 림프절 전이가 억제되는 것을 확인했다. 이는 암세포가 더 이상 연료를 태울 수 없어 전이가 진행되지 않는 셈이다.
 
 o 특히 림프절에 도달해 자라는 암세포에서 YAP 전사인자*가 활성화되어 있음을 발견하여, YAP 전사인자가 암세포의 지방산 산화를 조절하는 인자임을 확인했다. 이에 따라, 암세포 내 YAP 전사인자의 발현을 억제하자 암의 림프절 전이가 제대로 진행되지 않는다는 사실을 실험으로 관찰했다.
    * YAP 전사인자 : 조직 항상성, 장기 크기와 재생 그리고 종양 발생에 주요한 역할을 수행한다고 알려진 전사인자
 
□ 고규영 단장과 논문의 제1저자인 이충근 박사(종양내과 전문의)은 “이번 연구는 암 전이의 첫 관문인 림프절에서 암세포가 대사를 변화시켜 지방산을 주 에너지원으로 쓴다는 현상과 그 기전을 처음으로 밝혔다”며 “추후 림프절 전이를 표적으로 삼는 차세대 항암제 개발에 중요한 토대가 될 것”이라고 이번 성과의 의미를 밝혔다.

상세내용

논문명 : Tumor metastasis to lymph node requires YAP-dependent metabolic adaptation

저자 : 이충근 (제 1저자, KAIST), 정승환(IBS, KAIST), 장철순(Princeton Univ.), 배호성(IBS, KAIST), 김유형(IBS, KAIST), 박인태(IBS), 김상겸(연세대학교 의과대학), 고규영(교신저자, IBS, KAIST)
 

1. 연구배경
  ㅇ 암환자의 사망은 대부분 다른 장기로의 암 전이가 원인이다. 암은 림프관을 통해 가까운 주변 림프절로 전이되고, 혈관을 통해 간이나 폐 같은 멀리 떨어진 장기로 전이된다. 특히 림프절로의 암 전이 여부는 암 환자의 생존 기간을 결정하는 매우 중요한 예후 인자이자 추후 치료 방향을 설정하는데도 매우 필수적인 지표다. 통상적으로 림프절로의 전이는 타 장기로의 전이보다 먼저 진행된다고 알려져 있다. 최근 암의 조기 치료의 중요성이 강조되는 만큼 림프절로의 전이 억제 여부는 항암 및 암 예방에 있어 매우 중요한 사항이다.

  ㅇ 이러한 중요성에도 불구하고 림프절로의 전이 기전은 아직 밝혀진 바가 거의 없다. 특히 각종 면역세포가 포진되어 있는 면역기관인 림프절에 암세포가 도달한 이후 어떻게 미세 환경에 적응해 살아남아 자랄 수 있는지는 수수께끼나 다름없었다. 
 
 2. 연구내용
  ㅇ 연구진은 먼저 흑색종(피부암) 모델 생쥐의 원발 종양과 림프절에 전이된 종양을 단계별로 전사체들을 비교‧분석하였다. 림프절로의 전이가 진행될수록 지방 대사(lipid metabolism)와 관련된 유전자들이 활성화되고, 특히 지방산을 분해해서 에너지를 얻는 지방산 산화(fatty acid oxidation)과정이 활성화됨을 발견하였다. 기존에는 대부분의 암세포가 포도당에서 주로 에너지를 얻는다는 내용이 받아들여지고 있었다. 이번 연구는 암세포가 림프절로 전이되면서 에너지를 얻는 대사 방법이 변한다는 사실을 처음으로 발견한 것이다.

  ㅇ 연구진은 조직별로 대사물질들을 분석한 결과, 림프절이 다른 조직에 비해 지방산이 풍족한 환경이며, 림프절에 도달한 암세포는 지방산을 에너지원으로 쓰게끔 물질대사를 변화시킴을 확인했다. 흑색종과 유방암세포가 도입된 실험동물에 지방산 산화를 억제하는 약제(Etomoxir)를 주입하자, 림프절로의 전이가 획기적으로 감소하였다.

  ㅇ 암세포가 림프절로 전이되는 과정에서 지방산 산화로의 대사 변화를 일으킨다는 기전을 연구하던 중 전사인자인 YAP 유전자가 이에 관여하고 있음을 알아냈다. 연구진은 림프절로 전이됨 암세포에서 전사인자 YAP이 활성화되어 있으며 암세포에서 이를 억제하면 지방산 산화도 억제됨을 밝혔다. 원발종양에서는 YAP 전사인자가 활성화되어 있지 않았으나 림프절에 전이된 암세포에서는 YAP 전사인자가 활성화되어 있음을 면역 형광염색법으로 관찰했다. 실험동물에서 암세포 내 YAP 전사인자의 발현을 유전적으로 억제하자 림프절로의 전이가 억제되었다. 
 
  ㅇ 연구진은 더 나아가 YAP 전사인자가 어떤 신호를 받고 림프절로 전이된 암세포에서 활성화되는지 알아보고자 하였다. 대사체 분석 결과, 흥미롭게도 그동안 지방의 소화와 관련 있다고 알려진 담즙산 성분들이 림프절에 전이된 암세포에만 특이적으로 축적되어 있는 것을 발견했다. 세포 실험을 통해 담즙산 성분이 신호 전달 물질로 작용해 핵 안의 비타민 D 수용체(VDR)를 활성화시켜 전사인자 YAP을 활성화시키는 과정을 규명했다.
  ㅇ 마지막으로 연구진은 흑색종 환자들의 전이된 림프절 조직을 면역염색으로 분석해 림프절에 전이된 흑색종에 YAP 전사인자가 활성화되어 있을 경우, 원격 장기로의 전이가 더 잘 이뤄지는 등 예후가 나쁘다는 것을 확인했다.
  ㅇ 결론 : 이번 연구를 통해 암의 림프절로의 전이 과정에 암세포가 지방산을 에너지원으로 쓰게끔 대사(metabolism)가 변화한다는 사실을 규명했다. 암 환자의 예후를 결정짓는 림프절 전이의 기전을 새로이 밝혔다는데 큰 의의가 있다.
 
3. 기대효과
  ㅇ 본 연구는 암세포가 림프절에 도달하여 자라는 기전을 밝히고, 그 과정에서 지방산을 주 에너지원으로 쓰게끔 하는 대사 변화가 핵심임을 처음으로 밝혀 암세포의 대사 연구 및 이를 표적으로 하는 치료제 개발 등에 널리 기여할 것으로 기대된다. 특히, 대사를 표적으로 하는 치료제가 아직 암환자에게 실제로 쓰이지 않기 때문에 향후 치료제 개발에 활용될 것으로 전망된다.

  ㅇ 림프절 전이는 암 환자의 예후에 매우 중요한 인자이나 상대적으로 연구가 덜 이뤄져 치료 측면에서도 접근이 어려웠다. 이번 연구는 폐나 간 등 원격 장기로 전이가 되기 전, 림프절 전이 자체를 표적으로 하는 항암제 개발 등에 기여할 것으로 기대된다.

...................(계속)

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