바이오인

핵심내용

스팅을 이용한 차세대 면역항암 치료방안 제시
-스팅 작용제(agonist)의 면역증강 효과 이외 비정상적 암 혈관 차단 효과 확인-

□ 김찬·전홍재 교수·양한나 박사(차의과학대학교 분당차병원) 연구팀이 암 내부의 비정상적인 혈관을 차단하는 단백질 스팅(Sting)의 역할을 규명하고 면역항암치료의 내성 극복을 위한 실마리를 제시했다고 과학기술정보통신부(장관 유영민)가 밝혔다.

 ㅇ 과학기술정보통신부 기초연구사업(신진연구) 및 바이오의료기술개발사업(임상 의과학자 연구역량강화 사업)의 지원으로 수행된 이 연구성과는 임상의학 분야 국제학술지 저널 오브 클리니컬 인베스티게이션(Journal of Clinical Investigation) 7월 25일자로 게재되었다.
     
□ 면역세포에 있는 스팅은 암세포에서 나온 DNA 조각을 탐지해 면역세포가 암세포를 공격하도록 준비시키는 센서 역할을 한다. 때문에 스팅을 활성화시키는 작용제(agonist)와 관련한 면역항암제 임상연구가 다국적 제약사를 중심으로 진행되고 있다.

 ㅇ 하지만 70%의 환자는 내성을 갖는다고 알려져 있다. 면역세포가 암세포를 인지하지 못하거나 무분별하게 생성된 암혈관이 면역세포가 종양 내로 침투하는 것을 방해하는 것이 문제였다.

□ 연구진은 기존에 잘 알려진 면역세포에서가 아니라 암혈관 세포에서의 스팅의 역할을 규명함으로써 이러한 내성을 극복할 수 있는 실마리를 찾아냈다.

 ㅇ 400여 명의 난치암 환자 암조직을 분석하여 암혈관에서 스팅을 활성화시킬 경우 암 내부의 비정상적인 혈관이 차단되어 종양의 성장과 전이가 억제되는 것을 확인한 것이다.

□ 스팅 작용제가 해로운 암혈관을 억제하는 한편 면역반응에 이로운 혈관만을 남겨 면역세포가 암 내부로 잘 침투할 수 있도록 한다는 설명이다.

 ㅇ 스팅 작용제와 함께 암혈관신생억제제와의 병용사용 가능성을 제시한 것이다.

□ 실제 면역항암제에 반응을 보이지 않던 내성암이 스팅 작용제, 암혈관신생억제제, 면역항암제를 삼중 병용하였을 때 약 60%에서 소실되었다.

 ㅇ 또한 암혈관 내 스팅 단백질이 많을수록 더 좋은 예후를 가지는 등 암혈관에서의 스팅의 역할이 종양 내 면역반응과 밀접히 관련됨을 알아냈다.

□ 김찬 교수는 “면역항암제의 효과를 증강시키고 내성을 극복할 수 있는 새로운 치료전략을 확인한 것”이라며 “스팅 작용제를 이용한 면역항암치료는 신장암, 간암, 췌장암, 방광암과 같은 난치성 암 치료에 더욱 효과적인 치료법이 될 수 있을 것”이라고 설명했다.

상세내용

< 논문명, 저자정보 >

논문명
STING Activation Reprograms Tumor Vasculatures and Synergizes with VEGFR2 Blockade

주저자
김찬(차의과학대학교, 공동 교신저자), 전홍재(공동 교신저자) 양한나(차의과학대학교, 제1저자 )

< 연구의 주요내용 >

1. 연구배경

○ 3세대 항암제인 면역항암제 단독요법은 이미 암환자 치료에 사용되고 있다. 이러한 면역항암제는 30%의 환자에서 항암효과를 보이지만, 치료 반응이 없는 70%의 환자에서는 치료 초기(대개 8주 이내)에 암이 진행한다는 문제점을 가지고 있다.

○ 더욱이 치료반응을 보이는 30%의 환자에서도 내성으로 인해 최대의 치료효과를 얻어내지 못하는 상황이다. 따라서 면역항암제 치료의 한계를 극복하기 위해 적절한 병용 파트너를 찾고자 하는 연구가 활발하게 이루어지고 있다.

2. 연구내용

○ 스팅(STING, STimulator of INterferon Genes)은 암세포에서 나오는 DNA 조각들을 인식하는 생체 내 센서로 인터페론 유전자를 자극시켜 수지상 세포와 같은 체내 면역세포를 활성화시키는 역할이 알려져 있었다. 이번 연구는 면역세포에만 초점을 두었던 기존 연구와 달리 종양 내부의 암혈관세포에서도 스팅이 작용함을 규명하였다.

○ 암환자 조직에서 혈관 내 스팅의 발현은 CD8 T세포의 침윤과 관련되었다. 특히 암혈관에서 스팅이 많이 발현되는 암 일수록 좋은 예후를 나타내어, 스팅이 암 치료에 중요한 역할을 할 가능성을 보여주었다.

○ 이번 연구에서는 현재 임상에서 개발 중인 스팅 작용제를 이용해 종양 내부환경을 리모델링하여, T세포를 증가시키고 종양 내 혈관을 조절함으로 면역항암제의 효과를 증가시키고 내성을 극복할 수 있는 치료법을 제시하였다.

○ 특히 기존 알려져 있던 스팅 작용제의 면역증강 효과뿐 아니라, 암 혈관을 조절하는 기전을 밝혀내어 암혈관신생억제제와 병용사용이 가능함을 보여주어 면역항암치료의 새로운 방향을 제시하였다.

○ 특히 종양 내부에는 면역 반응을 억제하는 해로운 혈관과, 면역 반응을 촉진하는 이로운 혈관이 모두 존재하는데, 스팅 작용제는 해로운 암 혈관만을 선택적으로 제거하고 이로운 혈관을 남겼기 때문에, 결과적으로 면역세포가 암 내부로 더욱 잘 침투할 수 있도록 길을 열어 주는 효과를 보여주었다.

○ 스팅 작용제, 암혈관신생억제제, 면역항암제의 삼중병용 투여는 단독 투여에 비해 종양 성장을 강력하게 억제하며, 종양 내부로 면역세포인 CD8 T세포의 침윤을 증가시켰다. 또한 비정상적인 암혈관을 효과적으로 억제함으로 치료효과를 향상시키고 암세포의 전이를 감소시켰다.

○ 스팅 삼중병용 치료는 면역항암제에 내성을 가지는 암에서도 암의 완전 관해를 유도할 수 있었고 장기간 치료 효과가 유지되어 생존기간 또한 연장시켰다.

3. 연구성과/기대효과

○ 이번 연구를 통해 스팅 작용제의 면역증강 효과와 더불어 암혈관 조절 효과를 규명하였으며, 기존 면역항암제에 대한 내성을 극복할 수 있는 방안을 제시함으로써 새로운 면역항암치료의 토대를 마련하였다.

 <연구이야기>

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?
현재 다양한 암종에서 사용중인 면역항암제가 치료 효과를 보이려면 T세포가 종양 항원을 잘 인식할 수 있도록 감작되는 과정이 필요하다. 하지만 70% 이상의 난치암에서는 이러한 필수적인 과정이 일어나지 않아 면역항암제의 치료반응을 기대하기 어렵다. 따라서 면역항암제의 치료효과를 높일 수 있는 새로운 병용 치료법 개발이 필요하였다.
 
□ 연구 전개 과정에 대한 소개
면역항암제의 치료효과를 높이고 내성을 극복하여, 난치암에 적용할 수 있는 새로운 치료법을 찾는 것을 목표로 하였다. 스팅 치료제는 현재 임상 시험중인 차세대 면역항암제로, 암에 대한 항암 면역반응을 증강시킬 수 있을 뿐 아니라, 암의 영양분 공급의 보급로가 되는 암혈관에도 효과적으로 작용하여 강력한 항암, 항전이 효과를 보여주었다. 특히 스팅 치료제를 암혈관억제제, 면역항암제와 병용으로 사용하였을 때 이전에는 볼 수 없었던 매우 강력한 종양 소실을 확인할 수 있었다. 이번 연구를 통해 면역치료의 내성을 극복하고 전이를 억제하는 새로운 치료법의 기술적 토대를 마련하였다고 할 수 있다.
 
□ 이번 성과, 무엇이 다른가?
기존에는 스팅 치료제가 면역세포에 미치는 효과만이 주로 알려져 있었다. 하지만 이번 연구를 통해 암혈관에도 매우 효과적이라는 것을 증명할 수 있었다. 특히 종양 내부에는 면역 반응을 억제하는 비정상적인 암혈관과 면역반응을 촉진하는 혈관이 모두 존재하는데. 스팅 치료제는 비정상 암혈관만을 선택적으로 제거하고, 이로운 혈관만을 남기기 때문에 결과적으로 면역세포가 암 내부로 더욱 잘 침투할 수 있도록 길을 열어 주는 역할을 한다는 점이 매우 흥미로운 결과이다. 특히 이러한 치료 효과는 혈관조절 약물과 같이 사용되었을 때 강화되어, 이를 통해 면역치료 효과를 획기적으로 증가시켰다.
 
□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?
스팅 치료제는 현재 활발히 개발되고 있는 상태로, 곧 다양한 약제와의 병용치료 임상시험을 통해 난치성 암환자의 새로운 치료제로 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
 
□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?
이 연구 결과를 기반으로 면역항암제의 효과를 증가시키고 내성을 극복할 수 있는 새로운 면역치료제, 즉 다양한 암종에서 효과적으로 사용될 수 있는 국산 면역항암 신약 개발에까지 도전하려 한다.
 

...................(계속)

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