바이오인

핵심내용

마이크로바이오타의 장관 염증공격을 극복하는 기술 개발

대장균을 활용, 인간 표피성장인자를 공급하여 장 보호벽 복구

□ 한국연구재단(이사장 노정혜)은 문유석 교수(부산대 의과학과) 연구팀이 크론씨병 같은 염증성 장질환이나 대장암에서 나타나는 염증을 완화 할 수 있는 실마리를 찾아냈다고 밝혔다.

○ 장 내에 흔히 서식하는 대장균을 활용해 표피성장인자*를 지속적 으로 염증부위에 공급, 염증성 장질환 및 대장암 동물모델에서 장벽손상을 복구할 수 있음을 확인했다.

※ 표피성장인자(EGF, Epidermal Growth Factor) : 상피세포의 성장을 돕는 단백질로 인체의 여러 세포와 조직에서 만들어져 분비된다. 표피 궤양을 치료하기 위한 연고나 화장품, 위궤양 치료 등에 사용되는 고부가가치 바이오의약품이다.

□ 염증성 장질환에서는 지속적인 장관(腸管, intestinal tract) 염증으로 장의 보호벽이 붕괴되면서 마이크로바이오타*의 침투가 쉬워지고 이로 인해 염증이 더욱 악화된다. 기존 소염제나 항생제를 이용하는 화학적 치료방식은 부작용 또는 내성의 우려가 있었다.

※ 마이크로바이오타(microbiota) : 장내 점막층에 공생관계를 유지하며 존재하는 균총.일반적으로 숙주와 공생관계를 잘 유지하나, 숙주의 면역성 약화나 장벽 붕괴시 마이크로바이오타는 숙주 조직층으로 침투하여 숙주를 공격할 수 있다.

○ 상피층을 재건하여 상처를 치유하는 표피성장인자 같은 생물학적 치료제는 부작용이나 내성 우려는 적지만 먹었을 때 분해되기 쉬워 1% 이하만이 표적부위에 도달하는 데다 장기간 투여 시 암 성장을 촉진할 수 있어 문제였다.

□ 이에 연구진은 표피성장인자를 만드는 유전자가 재조합된 대장균으로 표피성장인자를 안정적으로 생산하고 분비하는 생체 내 바이오공장으로 활용할 수 있음을 입증했다.

○ 대장균을 이용해 고부가가치 단백질을 궤양부위까지 안정적으로 전달할 수 있는 시스템을 장 내에 구현함으로써 장관에서의 분해 위험을 원천적으로 회피한 것이다.

□ 실제 생쥐에서 장내 점막에 부착된 표피성장인자 전달 대장균은 표피성자인자를 1개월 이상 지속적으로 분비하여 점막장벽의 줄기세포 성장을 촉진시키는 것으로 확인되었다.

○ 그 결과 장벽세포의 분화를 촉진하여 성숙하게 함으로써 장내 마이크로바이오타의 침투와 이로 인한 염증적 자극 및 조직 손상을 완화시켰다.

□ 또 장벽의 재건과 항상성 유지를 도와 장내 마이크로바이오타 침투로 인한 염증자극 등이 억제되어 염증 사이토카인카인 등에 의한 암세포 성장촉진 가능성을 현저히 낮추었다.

○ 장 내 마이크로바이오타 자체 생태계를 교란하지 않고, 손상된 점막을 재건하고 이들의 침투를 제어했기 때문이라는 설명이다.

□ 문유석 교수는 “생물학적 제재의 안정성 문제와 화학적 약물치료의 부작용을 극복하고 최소한의 경제적 투여로 환자의 고통을 근원적으로 치료할 수 있는 가능성을 제시한 것”이라고 설명하였다.

○ 교육부와 한국연구재단의 지역대학우수과학자지원사업의 지원으로 수행된 이 연구결과는 임상의학 분야 국제학술지 ‘저널 오브 클리니컬 인베스티게이션/인사이트(Journal of Clinical Investigation/Insight) ’에 8월 22일 게재되었다.

상세내용

< 논문명, 저자정보 >

논문명

Non-oncogenic Restoration of Intestinal Barrier by E. coli-delivered Human EGF

저 자

문유석 교수(교신저자/부산대학교), 유미라, 김주일 박사과정 학생 (공동 제1저자/부산대학교), 안정훈 전임교원(공동저자/한국과학영재학교)

< 연구의 주요내용 >

1. 연구의 필요성

○ 최근 급증하는 염증성 장질환에 대한 근원적 치료에는 현대의학적으로 한계가 많다. 특히, 환자는 장내 마이크로바이오타의 지속적 염증 자극은 환자의 상태를 더욱 악화시킨다. 따라서 이들 마이크로 바이오타 공격을 근원적으로 차단하는 방법이 필요하다.

○ 화학적 치료는 부작용과 내성문제가 있고 생물학적 제재 또한 안정성에 문제가 많았다. 일례로 피부 궤양의 치료를 위하여 표피성장인자를 투여하여 상처치유 등에 좋은 예후를 보이나, 이를 만성적인 장 궤양에 적용을 시도해 왔으나 단백질이기에 위장관에서 쉽게 분해가 되는 한계가 있으며, 치료효과를 위한 만성적인 투여 시에는 암유발 리스크 등의 문제가 많아, 임상적 적용에는 한계가 많았다.

2. 연구내용

○ 본 연구진은 우선 클론씨병 및 궤양성 장질환 환자군 유전체를 대상 으로 분석한 결과 표피성장인자 수용체가 저감되어 있다는 것을 발견하였다.

○ 이를 기반으로 장내 점막에 존재하는 프로바이오틱 미생물을 이용하여 이들에 의하여 점막에 정착하면서 인간 표피성자인자를 지속적으로 생산 분비하게 하여 최소한의 투여로 장기간 안정적으로 전달하는 미생물 생산공장 시스템을 장내에서 구현하였다.

○ 장내 점막에 부착한 전달 균주는 표피성자인자를 1개월 이상 지속적으로 병변에 분비하면서 장내 궤양의 손상에 대하여 근원적으로 점막의 장벽을 재건하였다.

○ 하지만 이런 효능에 비해 인간 표피성자인자 생산 미생물 생산 공장은 장내 미생물총 생태계에는 크게 영향을 미치지 않고 안정적으로 표피성자인자를 치료부위에 공급에 집중하게 된다.

○ 장기간의 표피성자인자 투여는 또한 종양의 증식을 촉진 시킬 수 있지만 이들은 우선적으로 손상된 점막장벽을 근원적으로 재건하고 장벽의 기능형태학적 강건성을 회복하였기에 장내 마이크로바이오타 과도한 침투를 오히려 막고 이들 침투로 인한 염증 및 종양증식 신호를 현격히 차단하였다. 궁극적으로 점막의 회복을 통해 환자에서 나타나는 마이크로바이오타의 배신적 공격을 극복한 샘이다.

3. 연구성과/기대효과

○ 근원적 치료가 어려웠던 염증성 장질환 환자에 있어, 장내 점막 장벽의 중요성을 나타내고 이를 통해 건강한 마이크로바이오타 생태계를 유지하고 근원적인 치료의 가능성을 제시함.

○ 현재 화학적 약물치료의 부작용을 극복하고. 최저 투여로 인한 환자의 육체적 경제적 고통을 해결 할 수 있는 효과적인 치료 기법 제시

○ 염증성 대장염 치료에 있어 생물제재(바이오로직스)의 체내투여의 안정성 문제를 극복하고 지속적으로 조절 가능한 점막 표면 투여치료의 개념을 도입한 점막활성 혁신신약 개발 가능성 제시

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