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종양억제인자로써의 PTEN의 기능과 조절
- 등록일2015-03-25
- 조회수5148
- 분류기술동향 > 레드바이오 > 의약기술
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자료발간일
2015-03-24
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출처
BRIC (생물학연구정보센터)
- 원문링크
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키워드
#종양억제인자#PTEN#종양#억제인자#종양인자
- 첨부파일
pdf_0002308.pdf
출처 : BRIC (생물학연구정보센터)
저자 : 조유진 (서울대학교)
요약문
PTEN의 생리학적 기능의 중요성은 암에서 자주 그 기능을 잃게 되는 것으로 알 수 있다. PTEN은 지질 인산화 효소의 활성을 통해 PI3K-AKT-mTOR 경로를 막음으로써 생존, 증식, 에너지 대사와 세포 구성을 포함하는 세포 공정의 과잉을 지배한다. 따라서, 전사과정의 조절, non-coding RNA를 통한 전사 후 조절, 전사 후 수정 과정과 단백질간의 상호작용을 통한 PTEN의 발현과 기능을 조절하는 기전이 암에서는 모두 바뀐다. PTEN 기능의 종류는 최근에 확장되고 있는데 이는 핵 내에서 인산화 효소에 비의존적인 활동과 중대한 기능을 포함하고 있다. PTEN에 대한 증가된 지식과 기능의 변화로 인한 병증에 대한 지식은 새로운 치료법에 대한 합리적인 설계에 도움이 될 것이다.
본 자료는 The functions and regulation of the PTEN tumour suppressor. Nat
Rev Mol Cell Biol. 2012; 13(5): 283-296 의 논문을 한글로 번역, 요약한
자료입니다.
목차
1.
서론
2. PTEN의 구조
3. PTEN과 PI3K-AKT-mTOR 경로
4. PTEN의 기능
4.1 PTEN과
세포대사
4.2 PTEN과 세포운동력과 극성
4.3 PTEN과 암의 미세환경
4.4 PTEN과 세포 휴면
(senescence)
4.5 PTEN과 암줄기세포
4.6 핵 내에서의 PTEN
4.7 PTEN의 PI3K-AKT
비의존적 기능
5. PTEN의 조절
5.1 PTEN의 유전적 변이
5.2 후생적 침묵 (epigenetic
silencing)과 전사과정에서의 조절
5.3 non-coding RNA를 통한 PTEN의 전사 후 조절
5.4 전사 후
수정과정을 통한 PTEN의 전사 후 조절
5.5 단백질 상호작용을 통한 PTEN의 조절
6. 결론
1.
서론
1980년대의 세포유전학적 그리고 분자생물학적인 연구는 처음으로 뇌암, 방광암, 전립선 암에서
염색체 10번의 부분적이거나 완전한 상실 존재를 밝혀냈다. 이는 PTEN (phosphatase and tensin homologue)으로
10q23 유전자좌 (locus)에 위치하고 있으며 다양한 산발성 종양 (sporadic cancer)에서 빈번하게 방해를 받거나 Cowden
disease (다발성 과오종 증후군, PTEN 돌연변이 환자의 80%에서 나타남)와 같은 암소인증후군 (cancer predisposition
syndrome, **옮긴이 주: 암과의 직접적인 연관성은 없으나 암이 있을 경우 함께 나타나는 것으로 알려진 여러 가지 병증)을 가진 환자에서
표적이 된다. PTEN의 기능은 유전자 수(gene number)의 변화보다는 단백질의 발현이나 활성 수준으로 더 잘 설명할 수 있으며
PTEN은 암과 관련하여 정상적인 세포의 공정을 조절할 뿐만 아니라 다양한 세포생물학적인 역할을 가지고 있는 것으로 연구되어 왔다. PTEN의
주요한 기능은 PtdIns(3,4,5)P3 (phosphatidylinositol-3,4,5-trsphosphate, PDK와 AKT의 활성화
기능 담당)의 탈인산화 (dephosphorylation)에 촉매 기능을 하는 것인데 따라서 PTEN의 기능을 상실하게 되면
PtdIns(3,4,5)P3가 증가하게 되고 PI3K (phosphoinnositide-3-kinase)-AKT 경로를 활성화시켜 세포의 성장과
생존을 촉진하게 된다.
이 리뷰에서는 PTEN의 분자생물학적 기전을 요약하고 어떻게 이런 기능들이 세포생물학적으로 조절되는지
설명하고자 하였다. 더불어 어떻게 PTEN의 발현수준과 활성이 조절되며 암에서 PTEN의 잘못된 조절로 인한 결과가 무엇인지 논의하고자
하였다.
2. PTEN의
구조
PTEN은 인산화 효소로서 403개의 아미노산으로 구성되어 있고 HCXXGXXR (X자리에는
다양한 아미노산이 위치할 수 있음) 라는 catalytic signature motif를 포함하고 있는데 이는 다른 protein
tyrosine phophatase (PTPs) 활성 장소에서도 나타난다. 그러나 PTPs와 달리 PTEN의 넓고 깊으며 양전하를 띠고 있는
기질(substrate) 결합부위 주머니는 phosphoinositide substrate의 수용에 중요한 역할을 한다. 이런 PTEN 특유의
형태는 점진적으로 보호되었고 인산화 효소의 활성이 줄어들도록 유도하는 종양 관련 PTEN 돌연변이의 표적이 되었다. C-terminal 부위는
170개의 아미노산으로 이루어져 있고 PLC1 (phospholipase C1), protein kinase C (PKC), PLA2와 유사한
C2 부위가 존재하는데 이는 세포막의 인지질과 결합할 수 있어서 PTEN이 세포의 이주 (migration)를 억제할 수 있도록 한다. 짧은
N-termianl 부위에는 PBD (PtdIns(4,5)P2-binding domain)를 가지고 있으며 C-terminal 꼬리에는 PEST
염기서열과 PDZ-domain 연관 motif를 포함하고 있다. 모든 PTEN domain에 발생하는 종양 연관 돌연변이의 다양성은 언급한
각각의 부위가 생리적으로 PTEN관련 종양형성 (tumorigenesis)에 관련 되어 있다는 것을
나타낸다.
3. PTEN과 PI3K-AKT-mTOR
경로
특징적인 PTEN의 PtdIns(3,4,5)P3 지질 인산화 효소의 활성 기능은 PTEN이 가장
중요한 암 억제자가 되게 하였다. PTEN이 소실되게 되면 PtdIns(3,4,5)P3 가 과도하게 세포막으로 이동하게 되어 여러 단백질들을
활성화시키게 되는데 이런 단백질들은 AKT 관련 인자와 PDK1 (phosphoinositide-dependent kinase 1)을 포함한다.
PDK1은 AKT의 Thr308 부위 인산화 시키는데 AKT는 mTORC2 (rapamycin complex 2)에 의해 Ser473 부위도
인산화된다. 활성화된 AKT는 하위 신호체계의 인산화로 인해 세포의 생존과 증식, 혈관신생과 세포 대사를 유도하게 된다. 또한 AKT는
직접적으로 TSC2 (tuberous sclerosis protein 2)를 인산화 시키게 되는데 인산화된 TSC2는 mTOR의 인산전달효소
(phosphotransferase)의 활성을 촉진하게 되고 mTORC1의 반대 조절인자인 PRAS40의 인산화의 억제를 유도함으로
mTORC1와 RAPTOR (regulatory associated protein of mTOR)도 활성화 시키게 된다. 활성화된 mTORC1는
단백질 전사과정을 활성화 시키기 위해 S6K (p70 ribosomal protein S6 kinase)와 4EBP1 (inhibitory
4E-binding protein 1)을 인산화시킨다. 따라서 PTEN의 활성이 억제됨으로 인해 활성화된 mTORC1은 세포의 성장과 증식에
중요한 역할을 하는 특정한 mRNA의 전사를 증가시키게 된다. mTORC1는 PI3K-AKT의 하위 신호체계이지만 활성화된 mTORC1 신호는
PI3K-AKT경로의 억제시키는 negative feedback loop (**옮긴이 주: 하위체계가 과도하게 활성화되었을 때 상위체계를
억제시킴)을 초래하기도 하는데 이는 insulin signaling에서 중요한 구성성분인 IRS1 (insulin receptor
substrate 1)의 억제와 분해를 통해 이루어진다. 흥미롭게도 mTORC1의 억제는 IRS1-PI3K-AKT 신호체계를 과도하게
활성화시키고 MAPK (RAS-mitogen-activated protein kinase) 신호체계를 증가시키게 된다. 다른 negative
feedback 기전은 횡문근육종 (rabdomyosarcoma)에서 mTORC1의 억제가 AKT의 활성화를 유도하는 것인데 이는
S6K-IRS1에 비의존적인 신호과정으로 IGF1R (insulin growth factor 1 receptor)의 활성화로 인해 일어난다.
비슷한 기전은 급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukemia) 세포에서 RAD001 (a rapamycin analogue,
mTORC1 억제)가 IGFR1 신호체계와 IRS2 (not IRS1)를 활성화 시킴으로 인해 발생한다. PTEN의 비활성화는 mTORC1 가
중재하는 PI3K-AKT 신호의 negative feedback를 무효화할 수 있어서 RHEB가 과발현되어 있는 Pten+/-Tsc2+/- 와
Pten+/- 마우스에서도 PI3K-AKT의 활성화를 유도한다. feedback으로 인한 PI3K-AKT의 억제가 종양형성을 제한할 수도 있지만
PTEN의 불활성화로 인해 PI3K 기전의 상위체계와 하위체계가 모두 잘못 조절되기 때문에 몇몇의 암 억제인자 (tumor
suppressor)가 mTOR 신호체계를 포함하고 있음에도 불구하고 PTEN의 PI3K-AKT-mTOR 신호체계와 PI3K-AKT 비의존적
체계를 통한 역할로 인해 빈번히 산발성 종양에서 표적이 되는 것이다.
...................(계속)
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