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출처 : BRIC VIEW

BCL-2 family에 의한 세포사멸의 조절: 생리와 병리에 대한 영향

저자 :  박승호 (경상대학교)

[요약문]
BCL-2 family는 세포가 분화와 조직항상성, 면역반응에 핵심적인 세포사멸을 일으키도록 만든다. 세포사멸이 적게 일어나면 암이나 자가면역 질병을 촉진하며 반대로 너무 많이 일어나면 국소빈혈상태를 증가시켜 신경퇴화(neurodegeneration)를 유도한다. 우리는 세포사멸이 시작될 때 미토콘드리아에서 BCL-2 family들 사이의 상호작용이 어떻게 일어나는지를 생화학적, 구조적, 유전적 연구를 종합해 명확히 밝히고자 한다. BCL-2 family의 기능에 대한 이러한 기계론적 분석은 세포사멸의 생리학적 조절과 조절장애로 야기되는 병리학적 결과에 대한 이해를 돕고, BCL-2 family를 표적으로 삼는 새로운 암 치료법을 연구하는데 도움을 준다

본 자료는 Control of apoptosis by the BCL-2 protein family: Implications for physiology and therapy. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014; 15(1): 49-63 의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목 차

1. 서론
2. 삼중의 BCL-2 세포사멸 스위치
  2.1 BCL-2 family member들간의 상호작용
  2.2 BAX와 BAK의 활성화
  2.3 BAX와 BAK의 killer로의 변환
3. BCL-2 family를 조절하는 신호들
4. 정상 생리환경에서의 BCl-2 family
  4.1 pro-survival 단백질
  4.2 BH-3 only 단백질
  4.3 BAX-like 단백질
5. BCL-2 family의 병리적 역할
  5.1 치료법에 주는 영향
6. 치료 표적으로서의 BCL-2 단백질
  6.1 BH3 mimetic의 가능성과 표적들
  6.2 대안적인 치료법
  6.3 자가면역과 감염성 질병에의 적용
7. 전망


1. 서론

다세포생물의 세포사멸은 상당히 핵심적인 역할들을 한다. 척추동물의 외배반(epiblast)형성에서 이웃한 세포와 비교해 조직에 적합하지 않은 세포는 세포죽음을 통해 제거된다. 후에 필요치 않은 세포, 예를 들면 손가락 사이나 관을 채우고 있던 세포를 제거함으로써 배의 모양을 갖춘다. 또한 과 생산된 뉴런은 표적 세포 수에 맞게 제거되며 과한 남성 생식세포 역시 남성생식세포에 영양공급역할을 하는 세르톨리 세포(sertoli cell)의 과도한 지원을 피하기 위해 초기 정자형성과정에서 제거된다. 또한 병원균에 감염된 세포는 프로그램화된 세포자살로 병원균이 퍼지는 것을 막기도 한다.

세포사멸의 주요방법은 형태학적으로 먼저 확인된다. 세포사멸이 일어나는 세포는 핵과 세포질이 쪼그라들고 세포 내용물들은 세포막으로 둘러싸인 자멸소체(apoptotic bodies)에 의해 감싸진다. 세포 표면에 존재하는 ‘eat me’ 신호에 반응하여 세포 주변에 존재하는 식세포가 완전히 에워싸고 식세포의 라이소좀에 의해 분해된다.

세포사멸에 대한 분자적 이해는 8~90년대에 포유동물의 암세포유전학과 C. elegans의 발생적 프로그램화된 세포죽음에 대한 연구에서 처음 드러났다. 이전까지는 잘 알려져 있지 않았던 유전자인 BCL-2가 인간 여포성 림프종에서 재발 염색체 변위(recurrent chromosomal translocation)의 파단점(break points)부분에서 발견되었다. 초기 연구에서 BCL-2가 과 발현된 조혈세포는 사이토카인의 결핍이 유도되어 죽지 않고 생쥐의 림프구의 축적을 촉진하기도 하며 종종 자가면역질환이나 암을 일으키기도 한다. 이후 생화학적 연구에 의해 포유동물의 단백질 분해 신호가 BCL-2에 의해 유도되는 미토콘드리아에서 cytochrome c 방출에 의한 APAF1 (apoptotic protease activating factor1)로 시작되는 신호라는 것이 밝혀졌다(그림 1).

이 리뷰에서는 기능적, 구조적으로 구분되는 BCL-2 family의 3가지 하위그룹인 BH3(BCL-2 homology 3)-only 단백질, pro-survival BCL-2, BAX (BCL-2-associated X protein)나 BAK (BCL-s antagonist/killer) 같은 pro-apoptotic 단백질들의 미토콘드리아 외막에서의 상호작용에 의해 일어나는 세포사멸에 대해 논한다.

그림 1. 세포사멸의 미토콘드리아 pathway와 Death receptor에 의한 pathway


2. 삼중의 BCL-2 세포사멸 스위치

BCL-2 family 단백질은 구조적 유사성을 보이는 BH domain들을 가지고 있다(그림 2a). 구조와 서열의 유사성을 고려하여 여섯 가지 pro-survival family member인 BCL 2, BCL XL, BCL W (BCL2L2), MCL1 (myeloid cell leukaemia sequence 1), A1 (BFL1)과 BCL B (BCL2L10) 뿐만 아니라 pro-apoptotic effector 단백질인 BAX, BAK와 BOK (BCL 2 related ovarian killer protein)이 4개의 BH domain을 공유하며 중앙의 소수성 core helix (α5)를 helical bundle이 둘러싸고 있는 globular구조와 유사하다. 이러한 접힘이 α-helix 2, 3, 4와 5에 의해 표면에 소수성 groove를 만들어낸다. 이 groove가 BIM (BCL 2 interacting mediator of cell death; BCL2L11)과 같은 BCL 2 family의 pro-apoptotic의 BH3 domain과 상호작용하는 중추적 접점이 되는 것으로 여겨진다. 이 상호작용은 우선적으로 세포내막, 특히 미토콘드리아의 외막에서 일어나며 대부분의 family member가 carboxy-terminal의 소수성 막투과(transmembrane) domain에 의해 조절된다.

...................(계속)

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