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출처 : 한국분자 · 세포생물학회

KMT2에 의한 히스톤 메틸화: KMT2D와 암 발생 및 유지

신진욱 (인하대학교 의학전문대학원 미생물학교실)

서 론

유전자의 서열변화 없이 일어나는 유전자 전사 조절에 대한 후성유전적 연구는 크로마틴재편성, 히스톤 단백질 변형 및 논코딩RNA 영역을 포함한다. 이들 후성유전적 이상에 의한 유전자 발현의 불균형은 다양한 질병과 연관되는 비정상적인 생물학적 프로세스를 야기할 수 있다. 특히 일련의 차세대서열분석기술을 이용한 암유전체학 연구는 후성 유전에 관여하는 유전자의 빈번한 서열변이를 확인하고 있으며, 따라서 이러한 유전자 변이가 암의 발생 및 유지에 있어 중요한 요인으로 지목되고 있다.

암에서 히스톤 단백질 변형 조절 유전자에 대한 불활성 변이의 대표적인 예로써 histone lysine(K)-specific methyltransferase 2(KMT2) 및 histone K-specific demethylase 6(KDM6) 군 단백질을 들 수 있다. 여기서는 암과 KMT2의 상관성에 대하여 특히 KMT2D를 중심으로 살펴보고자 한다.

KMT2

KMT2 군 단백질은 히스톤 H3 단백질 라이신-4 잔기에 대한 메틸화를 유도하는 진화적으로도 보존된 메틸기전이효소이다 [1]. 포유류의 경우 여섯 개의 KMT2 아형이 있고, 다양한 단백질들과 결합하여 KMT2A 또는 2B 복합체, KMT2C 또는 2D 복합체, KMT2F 또는 KMT2G 복합체를 형성함으로써 각각의 복합체는 안정적으로 각각 특이적 기질을 메틸화시킨다. 이 중 KMT2D와 동족체(homologue)인 KMT2C는 ASH2L, RBBP5, WDR5, DPY30의 그룹 간 공통되는 소단위 물질과 더불어 PTIP, PA1, NCOA6(ASC-2), UTX(KDM6A)의 그룹 특이적 단백질과 함께 결합체를 형성한다.

NCOA6는 TP53단백질의 공활성화인자(coactivator)로 작용하고, UTX는 히스톤 H3의 라이신-27 잔기에 대한 탈메틸화를 유도한다고 보고되고 있으나, 보다 명확한 각각의 결합구성체에 대한 분자생물학적 기능 연구가 필요한 상태에 있다. KMT2D에 대한 동질유전자 결손 암세포주(isogenic cell lines) 및 조건적 결손유도 실험쥐(conditional knockout mouse) 모델을 이용한 H3 메틸화 분석은 KMT2D가 H3 라이신-4 잔기의 단일메틸화(H3K4me1) 유지에 중요하며, KMT2D 크로마틴-면역침강법을 이용한 결합부위 서열분석(ChIP-seq) 연구들은 KMT2D가 인헨서 부위에 집중적으로 위치하여 타겟유전자 발현을 증가시킨다고 보고하고 있다.

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