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근육 질환(Muscle diseases)

1. 서론

생명과학의 발달로 다양한 질병의 치료법의 개발이 지속되고 있음에도 일부의 경우 그 치료법을 찾는데 난항을 겪고 있다. 다양한 생물학적 요소 또는 생물학적 이해의 부재가 치료법 개발의 장벽이 될 수 있다. 예를 들면 소위 Pleiotropy라는 불리는 현상, 즉, 하나의 유전자가 한가지 이상의 형질에 관여하거나 다른 유전자들과 조합을 이뤄 상호작용을 하여 특정 형질을 생성함으로 그 유전자 또는 유전자 조합에 의해서 형성되는 생물학적 현상 또는 기능의 예측이 생각보다 단순하지 않을 수 있기 때문이다. 특히 유전성 근육 질환의 경우 원인 유전자의 변인은 이미 있음에도 유전자 및 세포 치료의 기술적 한계와 우리의 예상보다 복잡하게 형성되는 것으로 보이는 병리학적 문제를 유발하는 요인을 분자세포생물적으로 이해하지 못하기 때문에 효과적인 치료법 개발에 난항을 겪고 있다고 할 수 있다.

근육 질환의 발병률은 지역마다 조금씩 차이가 있지만 대부분의 경우 희귀질환으로 우리나라의 경우에도 발병률이 높지 않아 중년에서 노년이 되면 하나쯤은 발견되는 암 또는 대사질환과는 다르게 그 관심이 적다. 또한 사람과 동물의 생물학적 차이 때문에 전임상 연구에서 관찰된 효능이 임상 실험에서는 효과가 없는 경우가 적지 않다. 각 근육 질환 기저에 위치한 분자세포생물학적 요인과 기전을 이해한다면 더 효과적인 약물 및 실험 모델 개발에도 도움이 될 것으로 사료된다.

필자는 임상 교육을 받지 않은 분자생물학자로, 각 질환과 관련된 분자세포생물학적 기전을 모두 밝힐 수만 있다면 (혹은 일부라도 정확하게 알 수 있다면) 치료제 및 치료법 개발에 도움이 될 수 있을 것이라고 믿고 있다. 이와 같은 개인적 관심을 기반으로 필자와 유사한 관심을 가질 수 있는 연구원들을 위해서, 주로 많이 연구되고 있으며 특히 개인적으로 관심을 가지고 있는 근육 질환들에 관련된 정보를 요약해보았다. 이 글의 말미에 필자가 서술한 시도 가능한 치료법은 필자의 관심에 상상력이 추가된 아이디어를 형식에 얽매이지 않고 서술해보았다.

2. 근육 질환

2-1. Duchenne Muscular Dystrophy (DMD, 뒤센 근이영양증)

이 근육 질환은 진행성 근이영양증 중 가장 빈도가 높은 X 염색체 열성(Sex-Linked Recessive) 유전성 근육 질환으로 발생률(Incidence Rate)은 출생 남아 3,500명 당 한 명이며, 지역에 따라 조금씩 차이가 있다고 한다 (1). X 염색체에 있는 DMD(Dystrophin) 유전자의 돌연변이 때문에 정상 크기의 DMD 단백질이 형성되지 못하여 발병한다. 이 중 약 3분의 1은 새롭게 생겨난 돌연변이에 의해서 생겨나며, 나머지의 경우는 모태나 생식세포 모자이크 현상에서 기인하는 것으로 알려져 있다 (1, 2). 돌연변이의 종류(비율)는 Deletion(65%), Duplication(10%), Small Mutation (Point Mutations (Missense, Nonsense), Frameshifting, Indels, Inversion, Rearrangements; 25%) 이다 (3). 일반적으로 3~5살 때 증상이 나타나기 시작하며 음식을 삼키거나 걷고 호흡하는데 제한을 받고 심장 근육에 이상이 생기며, 무릎을 짚고 일어서는 Gower 징후가 환자에서 관찰된다. 나이가 들수록 근위축 증세는 악화되어 나중에는 휠체어를 타게 되고 숨을 잘 못 쉬게 되어 결국에는 심장이나 폐의 기능이 떨어져 사망에 이르게 된다. 현재 완전히 치료할 수 있는 방법은 없으며 증상 완화에 초점을 둔 치료가 대부분이다 (4).

DMD 환자의 근육에서는 근초(근육세포의 세포막, Sarcolemma) 손상으로 외부에서 Ca2+ 유입이 증가하여 Calpain(Calcium-Dependent, Non-Lysosomal Cysteine Proteases; EC 3.4.22.52, EC 3.4.22.53, EC 3.4.22.54) Protease가 비정상적으로 활성화된 것이 관찰된다. 이는 근육 내의 구조단백질을 포함해서 여러 가지 단백질을 비정상적으로 분해할 수 있고, 이로부터 근육 질환의 증상이 악화될 수 있다 (5). Ca2+ 항상성 조절이 되지 않아 과활성된 Calpain을 억제하는 약물도 동물실험에서는 효과가 있었으나 (6), 억제하는 기간이 늘어나면 이를 복구하는 반응이 일어나 효과가 떨어진다는 보고도 있어 관련된 자세한 기전의 연구가 추가로 진행될 필요가 있다 (7, 8). 노화와 DMD 근육에서 감소하는 것으로 알려진 α-Klotho는 Ca2+ 항상성 유지에 관여한다 (9). 특히 mdx 생쥐의 근육에서 억제되어 있는 것이 관찰되었으며, 실험적으로 α-Klotho 발현을 증가시켰더니 근육 위축이 회복되는 것이 보고되었다. 실제로 DMD 환자에게 생검한 근육조직에서 α-Klotho가 발현이 떨어진 것이 보고되어 (10) Calpain 억제제와 같이 Ca2+ 항상성에 관여하는 α-Klotho의 기능을 회복시켜주는 약물을 같이 투여해주면 치료 효과가 더 좋게 나올 수도 있을 것이다.

...................(계속)

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