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TrkA 항통증 의약품 개발 동향

요약문
신경 성장 인자(Nerve growth factor, NGF)는 개발 신경계에서 감각 및 교감 신경의 생존 인자로서 처음 확인되었다. 성인의 경우, NGF가 생존을 위해 필수적이지는 않지만, 여러 급성 및 만성 통증(pain) 상태에서 통증과 통각과민(hyperalgesia)의 발생에 중요한 역할을 한다. NGF의 발현은 상처와 염증 조직에서 높고, 통각(nociceptive) 뉴런 트리거(triggers)에서 TrkA를 활성화하고, 여러 메카니즘에 의해 통증 신호를 강하게 한다. 또한, TrkA-NGF 억제 결과는 통증을 감소시키는 것으로 사람과 동물에서 증명되었다. TrkA-NGF가 성인의 통증 메커니즘에서 중요한 역할을 한다는 것의 인식은 통증 치료제의 완전히 새로운 클래스를 개발하는 기회를 제공할 것이다. 본 리포트에서는 TrkA와 관련된 항통증 의약품 개발 동향에 대하여 소개하고자 한다.

목차

1. 서론
2. 본론
  2.1 선천성 무통각증(Congenital Insensitivity to Pain) 
  2.2 NGF-induced Pain in Adulthood 
  2.3 NGF as a Cause of Pain 
  2.4 NGF/TrkA SIGNALING AND THE DEVELOPMENT OF ANALGESICS 
  2.5 NGF/TrkA 항체 
  2.6 TrkA 저분자화합물
3. 결론
4. 참고문헌

1. 서론

Levi-Montalcini는 지속적으로 신경 섬유의 성장에 대한 연구를 수행한 이탈리아의 연구자인데, 그는 닭의 배아에 이식된 마우스 육종(sarcomas)이 감각과 교감 신경의 성장을 유도하는 인자를 분비한다는 것을 발견했다. 또한, 이 인자에 대한 항혈장(antiserum)이 신생아 포유류에 주입 될 때 교감 신경(sympathetic neurons)이 변성된다는 것이 입증되었다. 태아기에 감각과 교감 신경의 성장에 없어서는 안될 이 인자는 "신경 성장 인자(Nerve Growth Factor, NGF)"로 명명되었다 [1-2]. 그 공로로 1986년에 스탠리 코헨과 함께 노벨 생리학·의학상을 수상했다. 이후 2001년부터 사망할 때까지 이탈리아 상원의 종신 상원의원으로 있었다. 한때 100세 생일을 처음 맞은 가장 오래 생존한 노벨상 수상자였다.

그림 1. Rita Levi-Montalcini (출처: Wikipedia)

마우스 턱밑 샘(submandibular gland)에서 분리된 조직 샘플을 이용하여 연구한 결과, NGF가 118 개의 아미노산 잔기로 구성되어 있는 것으로 나타났다. 또한, 2개의 NGF 수용체가 존재하는 것으로 밝혀졌는데, 1개는 NGF에 고친화성이고 다른 하나는 친화성이 낮았는데, 후에 Tropomyosin receptor kinase (Trk) A 및 p75 neurotrophin receptor (p75NTR)로 각각 명명되었다 [3].

신경 성장에 관여하는 다른 인자로는 NGF 이외에도 brain-derived neutrophic factor (BDNF), Neurotrophin-3, Neurotrophin-4/5가 발견되었다. 이들을 총칭하여 "신경 영양 인자(neurotrophic factors)"라고 부른다. 그 후, TrkA와 매우 유사한 아미노산 서열을 갖는 TrkB 및 TrkC 수용체가 발견되었다. TrkB는 BDNF 및 NT-4/5에 대한 수용체인 반면, TrkC는 NT-3.6에 대한 수용체로 나타났다 [4].

 TrkA는 말초 신경계, 중추 신경계, 면역 조직, 소화관, 부신 피질, 전립선, 자궁, 신장 및 피부와 같은 다양한 장기 및 조직에서 발현된다. 현재 NGF는 태아의 신경 성장뿐만 아니라, 성인의 통증 및 면역 기능에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

NGF는 아미노산 잔기에서 타이로신(tyrosine)을 인산화시키는 타이로신 키나아제(tyrosine kinase) 활성을 갖는 세포막상의 TrkA에 결합한다. 그림1에 나타난 바와 같이, TrkA의 활성화 루프(activation loop)는 불활성화 상태의 효소 활성 부위의 중심에 끼어 있으며, 이로 인해 ATP가 활성 부위로 들어가는 것을 방지하고 결과적으로 타이로신 키나아제 활성을 억제한다 [5].

 NGF 이합체(dimer)가 TrkA 이합체에 결합할 때, 활성화 루프는 효소 활성 부위의 중심으로부터 방출되고, 이어서 TrkA가 ATP을 갖는 대칭 활성화 루프상에서(pY) 티로신 잔기(Y676, Y680, Y681)를 자가 인산화(autophosphorylation)시킨다. 이 활성화된 형태의 TrkA는 다른 세포 내 기질 단백질을 인산화시켜 NGF/TrkA signaling의 세포 내 신호 전달 시스템을 유발하여 신호를 핵으로 전달한다.

특히, 말초 통각 수용체 뉴런 말단(peripheral nociceptive neuron terminals)에 작용하는 NGF는 세포막 상의 TrkA에 결합하고, 이어서 endosome에 의해 흡수되고, 축색 돌기를 통해 후근 신경절(DRG) 세포 세포로 수송된다. 거기에서 하류의 세포 내 신호 전달 시스템이 활성화되어 다양한 유형의 단백질을 생산한다 [6].

그림 2. Activation of high-affinity receptor TrkA by NGF.

2. 본론

2.1 선천성 무통각증(Congenital Insensitivity to Pain)

 NGF 매개성 신경 성장이 태아기 동안 없을 때, 통증에 대한 무감각이 발생한다. 1976년 NGF가 감각 신경 및 교감 신경의 형성에 필수적이라는 것이 이미 알려졌을 때, NGF의 혈중 농도는 선천적으로 통증을 느끼지 않는 환자에서 측정되고 있었다. 그러나 이 연구는 이 질환의 원인을 조사하지 않았다.

분자 생물학의 진보와 함께, TrkA의 유전적 돌연변이가 선천성 무통증과 함께 고통에 대한 무감각의 원인이라는 사실이 후속적으로 밝혀졌다. 이것은 통각과 교감 신경이 결여된 질환이다. 환자가 통증을 느끼지 않고 반복적인 상해를 입거나, 땀을 흘리지 못해 운동 중에 고열이 발생하는 극히 드문 질환이다. 둘 다 TrkA의 타이로신 카이네이즈의 잘못된 활성에 기인한다 [7].

아프리카 사막 지역에서 굴을 파고 살아가는 벌거숭이두더지쥐(naked mole rat)가 있는데, 다 자라도 몸길이 8cm에 불과한 이 동물은 신기하게도 '통증'을 느끼지 못한다. 독일 막스-델브뤽 분자의학센터(MDC) 연구진은 그 원인을 밝혀 국제학술지 '셀 리포츠'(Cell Reports) 2016년 10월호에 발표했다. 연구진은 통증 신호를 전달하는 단백질 중 첫 관문인 'TrkA' 단백질 주목했다. 감각세포가 자극을 받아 내는 물질(NGF)이 이 단백질에 붙으면 통증을 일으키는 신호 전달이 시작된다. 아프리카 두더지쥐 5종 그리고 다른 포유류 26종의 TrkA 단백질과 비교 분석한 결과, 연구진은 벌거숭이두더지쥐의 TrkA 단백질을 이루는 일부 아미노산에 변화가 있는 것을 발견했다. 단백질을 만드는 유전자에 돌연변이가 생긴 것으로, 이런 작은 변화도 기능 차이로 이어질 수 있다. 연구진은 "통증을 못 느낀다는 것은 일반적으로 동물에게 이로울 리 없지만, 벌거숭이두더지쥐는 열악한 지하 환경에서 여러 마리가 붙어살기 때문에 차라리 통증에 무뎌지는 편이 나았을 것"이라고 설명했다 [18].

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