바이오인

복잡형질의 확장된 관점: 폴리제닉에서 옴니제닉으로

요약문

유전학의 핵심 목표는 유전적 변이와 질병의 연관성을 이해하는 것이다. 그 중 하나인 질병을 일으키는 변이는 곧 병인의 핵심 경로로 수렴된다. 그러나 복잡형질(complex traits)의 경우, 연관신호(association signal)가 질병에 대한 명확한 연관성 없이 거의 모든 유전자를 포함한 대부분의 유전체에 퍼져있는 경향을 보인다. 본 논문에서는 질병연관세포(disease-relevant cells)에서 발현되는 모든 유전자가 핵심 질병관련유전자(core disease-related genes)의 기능에 쉽게 영향을 미칠 수 있도록 유전자 조절 네트워크가 충분히 상호 연결되어 있고, 대부분의 유전성이 핵심 경로 밖의 유전자의 영향으로 설명 가능하다고 제안하고 있다. 그리고 이 가설을 “옴니제닉(omnigenic)” 모델이라 칭한다.

키워드: omnigenic, complex traits, GWAS, polygenic, pleiotropy

분야: Cell_Biology

본 자료는 An Expended View of Complex Traits: From Polygenic to Omnigenic. Cell 2017; 169(7): 1177-1186.의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목차

1. 본론
  1.1 게놈을 통한 GWAS 신호의 분포
  1.2 전사 활성 영역에서의 유전 신호의 강화
  1.3 기능적 카테고리에 따른 유전 신호의 약한 강화
  1.4 복잡형질 위한 확장 모델
  1.5 널리 보편화된 다면발현(pleiotropy)
  1.6 복잡형질의 진화적 변화
2. 향후 방향

1. 본론

유전적 변이가 표현형 변이에 기여하는 방식은 유전학에서 오랜 시간 제기되어 온 문제이다. 1900년대 초, 이산 형질(monogenic phenotypes)에 초점을 둔 멘델 학설 지지자(mendelians)와 키와 같은 지속적인 형질의 유전에 관심이 많은 생물측정학자(biometricans) 간에 격렬한 논쟁이 있었고, 생물측정학자들은 멘델 유전학이 여러 종의 다양한 형질에서 관찰된 변이의 지속적인 분포를 설명할 수 없다고 생각하였다.

그러나, 이 논쟁은 만약 많은 유전자가 형질에 영향을 준다면, 각 유전자에서 대립 유전자 (al-leles)의 무작위 표본 추출은 개체군에서 지속적이고, 정상적으로 분포하는 표현형을 생성한다는 피셔(RA Fisher)의 논문에 의해 해소되었다. 즉, 유전자의 수가 많아지면 각 유전자의 기여도는 더 작아진다는 피셔(RA Fisher)의 “극소모형(infinitesimal model)”인 것이다.

식물 및 동물 번식의 유전패턴을 설명하는 극소수 모델은 성공적이였으나 20 세기 내내 복잡한 형질을 유도하는 데 얼마나 많은 유전자가 중요한 작용을 하는지에 대한 여부는 여전히 불분명하다. 당시의 인체유전학자들은 복잡한 형질도 보통의 유전자 좌에 의해 발현될 것으로 예상하였고, 이러한 예측을 토대로 지도 작성 연구가 활발히 진행되었다.

2006년을 기점으로 한 전게놈연관연구(Genome-wide association study; GWAS)의 출현과 최근의 엑솜 서열분석(exome sequencing)은 유전적 기초를 통해 복잡형질을 이해할 수 있게 하였다. GWAS 시대의 놀라운 점 가운데 하나는 전형적인 형질의 경우, 유전체 가운데 가장 중요한 유전자 좌 조차 작은 효과크기(effect size)를 나타내며, 오직 유의적 결과만이 예측된 유전적 변이의 적당 부분을 설명할 수 있다는 점이다. 이것은 “유전성 상실”의 미스터리 라고 불렸는데, 이 미스터리는 대부분 전 게놈의 통계적 유의성보다 낮은 효과크기를 나타내는 일반적인 단일 염기 다형성(single nucleotide polymorphism: SNP)이 여러 형질의 “유전적 상실”의 대부분을 설명한다는 분석에 의해 해소되었다.

두 번째 놀라운 사실은, 단백질 코딩 변화에 의해 주로 야기되는 멘델 질병(Mendelian diseases)과 달리 복잡형질은 주로 유전자 조절에 영향을 미치는 비 코딩 변이체(noncoding variants)에 의해 주로 나타난다는 것이다. 사실, 여러 연구에서 중요한 변종이 관련 세포 유형의 프로모터(promoter) 및 인핸서(enhancer)와 같은 활성 염색질의 영역에서 매우 풍부해진 것으로 나타났다. 예로써, 자가 면역질환(autoimmune diseases)의 위험 변이는 면역 세포의 활성 염색질 영역에서 특히 풍부해진다.

이러한 관찰은 일반적으로 복잡한 질병이 질병위험을 유발하는 핵심 유전자와 조절 경로에 약한 영향을 축적시켜 유도되는 패러다임으로 해석된다. 이 모델은 개별적인 질병과 관련한 변이체의 기능적 영향 분석을 위한 많은 연구에 동기 부여를 하였고, 핵심 질병경로와 과정을 확인하기 위해 집중되었다. 실제, 몇몇 질병의 경우 특정 분자 과정을 강조하는데 도움을 주었다. 예를 들어, 크론병(Crohn’s disease)의 오토파지(autophagy)와 지방 세포 열 생성(adipocyte thermogenesis) 및 비만의 중추 신경계 유전자의 역할이 밝혀졌다.

그러나 이러한 초기 연구의 성공에도 불구하고, 관련 유전자의 신호 강화가 전반적으로 약하며 복잡한 질병에 대한 일반적인 개념 모델이 불완전하다. 따라서 본 논문은 현재까지 주어진 데이터의 특징의 적절성을 판단하고 이들이 복잡한 질병의 유전적 구조에 관해 무엇을 말할 수 있는지 토론하였다.

...................(계속)

☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.