바이오인

종양 면역억제환경을 극복하기 위한 면역항암제 병용요법 연구동향

요약문

최근 암 치료분야는 암 자체를 공격하는 항암 화학요법과 표적항암제에서 체내 면역계를 활성화하여 암 공격을 유도하는 면역항암제로 패러다임이 변하고 있다. 그 중 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor, ICI)가 우수하고 지속적인 임상 효능을 보이며 주목 받고 있다. 그러나 동일한 치료제에 대해 일부 환자나 암종에서만 효능을 보이고 내성이 발생하는 등 여전히 한계점이 존재한다. 이에 따라 면역항암제 효능에 영향을 미치는 종양미세환경(tumor microenvironment, TME) 요인과 암의 면역회피 기전에 대한 활발한 연구가 진행되고 있다. 본 동향리포트에서는 ICI에 초점을 맞춰, 면역항암제 효능과 관련된 TME의 면역표현형, 항암 면역작용이 나타나는 일련의 과정인 암-면역 주기(cancer immune cycle) 및 암의 면역 회피 기전, 그리고 이를 극복하기 위한 최근 병용요법(combination therapy) 연구동향에 대해 알아보고자 한다.

키워드: tumor microenvironment, cancer-immune cycle, tumor infiltrating lymphocytes, immune checkpoint inhibitor, combination therapy, immune evasion

분야: Biotechnology

목차

1. 서론
2. 본론
  2.1 종양과 TME 면역 특성의 상호연관성
     2.1.1 종양 유래 cytokine, chemokine이 TME 면역 특성에 미치는 영향
     2.1.2 종양 변이부담이 TME 면역 특성에 미치는 영향
  2.2 TME의 면역표현형 분류
  2.3 암-면역주기 및 면역회피 기전
     2.3.1 암-면역 주기(cancer-immune cycle)
     2.3.2 Cold tumor에서의 암-면역 주기 회피 기전
     2.3.3 Hot tumor에서의 암-면역 주기 회피 기전
  2.4 면역항암제 병용요법 연구동향
3. 결론
4. 참고문헌

1. 서론

최근 암 치료분야는 단일 종양유전자(oncogene)나 특정 신호전달계 등을 타깃하는 치료제인 표적항암제에서 환자의 체내 면역계를 활성화하여 암을 치료하는 면역항암제로 패러다임이 변하고 있다. 면역항암제의 작용기전은 기존 화학요법, 표적항암제와는 접근법이 상당히 다르다. 면역항암제는 단일 종양유전자나 다른 비정상적인 특징을 타깃하는 것에 제한되지 않고 동적으로 작용하여 체내 항암면역반응을 활성화한다. 따라서, 정상 세포/조직과는 다른 종양의 다양한 비정상적인 특징들을 동시에 타깃할 수 있다.

이러한 접근법 중에서 최근 "면역 관문분자(immune checkpoint)"를 차단하는 항체 치료제가 우수하고 지속적인 치료 효과를 보이며 FDA 승인을 받았다. 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor, ICI)는 T 세포 활성 및 기능을 억제하는 PD-1/PD-L1과 같은 주요 면역관문 분자의 수용체/리간드 간의 상호작용을 차단하는 작용을 한다. 일부 환자 및 암종에서 우수하고 지속적인 치료 효과를 보였으나, 상당수의 환자들에서는 치료 효과가 크지 않고 내성이 발생하는 등 여전히 한계점이 존재한다 [1-2].

다양한 요인들이 ICI 반응률에 영향을 미치는 것으로 알려지고 있다. 먼저, 종양 변이부담(tumor mutation burden)이 ICI에 대한 반응성과 관련이 있다. 주로 종양 변이부담이 높은 암종에서 ICI에 대한 치료 효과가 우수하였다. 종양 변이부담이 높으면 면역원성이 있는 신항원이 생성될 가능성이 증가하여 종양이 외래 항원으로 인지되기 쉽다. 즉, 많은 수의 신항원이 있는 종양은 T세포의 종양으로의 침투가 증가하는 등 효과적인 면역 반응을 이끌어 낼 가능성이 높기 때문에 ICI에 대한 효과가 좋은 것으로 분석되고 있다.

종양미세환경(tumor microenvironment, TME)의 특징 또한 ICI에 대한 반응성과 관련이 있다. 종양 세포는 고립되어 자라는 것이 아니라 복잡한 TME 내에 존재한다. TME는 다양한 면역 세포, 기질 세포, 세포외기질(extracellular matrix, ECM) 등으로 구성되어 있다. TME의 구성 요소들은 종양세포와 상호작용함으로써 종양세포는 TME를 조절하고 TME는 종양 형성(tumorigenesis)에 관여할 뿐만 아니라 치료 반응에 영향을 미친다. 여러 암종에서 TME 내 PD-L1의 발현 및 종양 침투 림프구(tumor-infiltrating lymphocytes, TIL)의 빈도는 항-PD-1/PD-L1에 대한 임상 반응과 상관 관계가 있음이 보고되고 있다. 또한 TME 내 다양한 면역억제 세포가 ICI에 대한 효능에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다: 조절 T 세포(regulatory T cell, Treg), 골수유래 억제세포(myeloid-derived suppressor cell, MDSC), 종양 관련 대식세포(tumor-associated macrophage, TAM), 암-연관 섬유아세포(cancer-associated fibroblast, CAF). 면역억제세포는 종양으로의 T 세포 침투를 제한할 뿐만 아니라, TIL의 증식과 생존을 감소시킴으로써 ICI에 대한 치료 효과를 저해한다 [3-5].

본 동양리포트에서는 ICI 반응률과 관련된 TME 면역표현형에 대해 알아보고 항암 면역작용이 나타나는 일련의 과정인 암-면역 주기(cancer immune cycle)와 암의 면역 회피(immune evasion) 기전, 그리고 이를 극복하기 위한 최근 병용요법(combination therapy) 연구동향을 살펴보고자 한다.

2. 본론

2.1 종양과 TME 면역 특성의 상호연관성

최근 종양에서 방출된 cytokine, chemokine, 종양유전자 및 종양 변이부담과 TME 내 면역세포 구성 간의 연관성을 보여주는 결과들이 보고되고 있다. 종양의 유전자형 및 표현형이 TME 내 면역세포 구성에 어떻게 영향을 미치는지는 아직 정확하게 밝혀지지 않았다. 하지만 이러한 연구는 치료 효과에 영향을 미치는 TME에 대한 이해를 높이는데 기여할 수 있을 것으로 기대된다. 먼저 종양유전자, 종양 변이부담 및 특정 종양 유형이 TME 내 면역세포 구성에 미치는 영향에 대해 살펴보자.

2.1.1 종양 유래 cytokine, chemokine이 TME 면역 특성에 미치는 영향

종양은 항암 면역작용을 억제하고 종양형성을 유도하는 환경을 구축함으로써 항암 면역작용을 회피하고 스스로의 성장을 촉진한다. 이러한 면역억제 환경을 구축하는 데 있어서 중요한 요소로, 종양유전자와 비정상적인 신호전달계의 활성화를 통한 cytokine과 chemokine의 생성이 보고되고 있다. 종양유전자에 의한 cytokine 생성은 면역세포, 특히 골수성 세포의 이동과 표현형에 중요하다. 예를 들어, 흑색종에서 BRAFV600E (MAPK 신호전달계 구성원인 BRAF의 발암 변이형)와 STAT3(암 유발 신호전달과 관련 있는 전사 조절자)는 지속적인 WNT/β-catenin 신호전달계의 활성을 유도하여 CCL4 [CD103+ 수지상세포(dendritic cell, DC)의 이동에 중요한 chemokine] 생성을 감소시킨다. 또한, BRAFV600E는 IL-10, IL-1α와 같은 인자의 생성을 촉진하여 각각 면역관용 DC (tolerogenic DC)와 CAF를 유도한다. 또 다른 예로, 췌장암에서 암 유발을 촉진하는 KRASG12D는 GM-CSF의 분비를 유도하여, 면역을 억제하는 CD11b+ 골수성 세포를 증가시킨다 [6-11].

...................(계속)

☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.