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비접힘 단백질 반응과 세포의 운명 조절

 저자 : 손조은 (University of Toronto, The Hospital for Sick Children)

본 자료는 The Unfolded Protein Response and Cell Fate Control. Molecular Cell, 69 (2), pp. 169-181.의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목차

1. 서론
2. 중심부 UPR 신호 전달 구성 요소
3. 만성적인 ER 스트레스와 자가세포사멸
4. UPRosome, 다중 조절 지점
5. 생리적 및 질병적 특성에서의 UPR
6. 맺은말

1. 서론

 소포체(ER)는 모든 세포 단백질의 1/3 이상을 합성, 가공하는 분지 세관(branching tubules)과 평평한 주머니의 네트워크이다. ER, 원형질막, 골지체 및 리소좀에 위치하는 것을 목표로 하는 단백질의 대부분은 ER 내강(Lumen)으로 이송되는 동안에 ER 막에 결합된 리보솜에서 번역된다. 이와 유사하게, 세포로부터 분비되는 대부분의 단백질은 ER에서 그들의 여정을 시작한다. ER을 목적지로 하는 단백질들은 리보솜에 부착 된 상태에서 이들 단백질을 ER 막으로 향하게 하는 신호 펩타이드 서열을 가지고 있다. 일반적으로 이러한 신호 펩타이드는 단백질 번역이 완료되기전에 protease에 의해 제거된다. 일단 ER 내강에 들어가면 단백질은 당질화 및 결합 형성을 비롯한 다양한 번역 후 변형(post-translational modifications)을 거치며 고유의 3차원 모양으로 접힌다.

이러한 과정은 샤페론, 당질화 효소 및 산화 환원 효소 네트워크를 포함하는 단백질 접힙 및 수정 기전에 의해 촉매된다. ER의 이온 및 전자 환경은 이러한 단백질 접힘 활동의 작동에 최적화 되어있다. ER은 세포질에 비해 훨씬 높은 칼슘 농도와 산화적인 산화 환원 전위를 유지한다. 세포는 ER의 독특한 환경과 기능을 유지하기 위해 많은 양의 에너지를 소모한다. 샤페론은 단백질의 구조적 성숙 과정에서 단백질들의 응집을 방지하여 분비 단백질의 결합 및 접힘을 돕는다. 많은 경우에서, 단백질의 접힘 및 구조적 성숙에는 당의 결합 및 제거가 포함된다. 종합적으로, 이러한 효소 과정들을 통해 분비 단백질은 최종 분비 경로로 이동되기 전에 ER에서 접히고 변형되어 단백질 복합체로 조립되게 된다.

이러한 단백질 접힘 기능에도 불구하고, 분비 경로에 있는 많은 단백질들에 대해 접힘이 제대로 이루어질 성공률은 종종 매우 낮다. 불완전하게 접힌 단백질은 세포에 의해 용인되지 않으며 엄격한 품질 관리 시스템에 의해 제거된다. ER 관련 분해(ER-associated degradation, ERAD)라는 과정을 통해 비접힘 단백질은 유비퀴틴화 및 26S proteasome에 의한 분해를 위해 세포질로 되돌아 간다. ER 에서의 단백질 접힘을 처리할 수 있는 용량은 세포 유형에 따라 크게 다르다. 많은 단백질을 분비하는 세포들은 크게 잘 발달된 ER을 가지고 있는 덕분에 많은 단백질을 처리할 수 있는 용량이 있다. 예를 들어, 췌장의 각 베타 세포는 1 분당 최대 백만 개의 인슐린 분자를 합성하고 분비 할 수 있다. 또한 형질 세포(plasma cell)는 매일 자신의 무게만큼의 항체를 분비 할 수 있다.

이렇게 튼튼한 ER이 있음에도 불구하고, 세포는 때때로 분비 능력의 한계점 근처까지 일을 한다. 광범위한 세포 교란은 ER에서 단백질 접힘의 효율을 방해 할 수 있으며, 이 기관 내에서 ER stress라고 알려진 잘못 접진 단백질의 축적을 유도한다. ER 스트레스를 유발하는 조건은 영양 결핍, 저산소증, 중간 접힘 형태를 안정화 시키거나 응집을 일으키게 되는 분비 단백질의 돌연변이 및 칼슘 항상성의 이상 등이 있다. 췌장 베타 세포의 경우, ER 스트레스는 증가된 인슐린 중간체 단백질을 적절하게 접을 수 없게 되는 상황에서 발생할 수 있다. 신경세포와 같은 세포에서 접힘에 결함이 있는 단백질이 지속적인 발현 분비될 경우에도 만성적인 ER 스트레스를 유발한다. 따라서 세포는 생존에 위협이 되기 전에 ER 스트레스를 감지하고 대응하기위한 정교한 감시 시스템을 발전 시켰다.

단백질 접힘 용량이 단백질 접힘 요구와 균형을 이루도록하기 위해 세포는 ER 내강에서 잘못 접힌 단백질의 양을 지속적으로 모니터링 한다. 잘못 접힌 단백질이 임계값 이상으로 축적되게 되면, 항상성을 회복하기 위하여 세포 내에서는 unfolded protein response (UPR)라고 하는 신호 전달 경로를 작동시킨다. 이 총설 논문에서는 UPR 신호 전달의 메커니즘, 그 규칙 및 병리학적 상황과의 관련성에 대해 논의할 것이다.

2. 중심부 UPR 신호 전달 구성 요소

 단백질 분비 초기 경로에서 발생하는 단백질 축적에 의한 스트레스를 경험하는 세포에서 일어나는 ER과 핵 사이의 소통은 1988년 포유류에서 처음 보고되었다. 이 현상은 S. cerevisiae에서 유전적으로 규명되었으며, ER 스트레스 변환기인 Inositol-protein 1 (Ire1p)과 후속 전사인자인 Hac1 (ATF/CREB1과 상동성이 있음)에 의해 조절되는 선형적인 신호전달 체계를 밝혀내도록 하였다. ER 스트레스는 빵 효모에서 단백질 접힘, 품질 조절 및 분비에 관여하는 많은 유전자 집단의 상향 조절을 일으킨다. 척추 동물에서 UPR은 IRE1, ATF6 (Activating transcription factor-6) 그리고 PERK와 같이 ER에 위치한 3 개의 신호 변환기의 자극에 의해 시작되는 상호 연결된 신호 전달 경로의 복잡한 네트워크의 구축으로 발전하였다 (그림 1). UPR의 활성화는 단백질 접힘 오류를 완화하기 위해 1) 단백질 합성을 줄이고 잘못 접힌 단백질의 분해를 촉진시키는 초기 반응과, 그에 뒤따라오는 반응으로 2) 단백질 항상성 조절과 관련된 수백가지 표적 유전자의 전사 상향 조절이라는 시간적으로 다른 두 가지 반응을 세포에서 일으킨다 (그림 1).

PERK는 ER 스트레스 조건 하에서 올리고머화 및 자가 인산화를 일으키는 인산화효소이며, eIF2a의 인산화를 통해 일반적인 단백질 번역을 억제한다. 이 반응은 스트레스를 받는 세포에서 ER로 들어가는 단백질의 과부하를 줄이며 또한 전사 인자 ATF4를 암호화하는 mRNA의 단백질 번역을 허용하여 항산화 반응의 강화, ER의 단백질 접힘 능력의 향상 및 자식 작용의 증가 등에 기여한다. 만성적인 ER 스트레스 조건에서 지속적인 ATF4 발현은 세포 사멸을 유도한다 (그림 2). 중요한 점은 eIF2a 인산화가 ''통합 스트레스 반응''으로 알려진 다양한 스트레스 경로가 합쳐지는 지점을 대표한다는 것이며, 이는 염증, 바이러스 감염, 영양 결핍 및 Heme 결핍 등에 의해 활성화되는 특정 인산화효소에 의해 통제된다.

...................(계속)

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