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세포사멸의 분자 기전들: 세포사멸 명칭위원회의 제안

[요약]

지난 10 년간 , 세포사멸 명칭위원회 (Nomenclature Committee on Cell Death, 이하 NCCD) 는 형태학적 , 생화학적 , 기능적 관점에서 세포사에 관한 정의와 해석에 대한 가이드라인을 제시하여왔다 . 해당 분야는 지속적으로 확장되고 있으며 , 그동안 세포사멸에 대한 다양한 종류의 새로운 기전들이 밝혀졌기 때문에 우리는 세포 사멸 양상에 대한 새로운 분류를 제안하고자

한다 .

NCCD 가 제안하는 분자생물학적 정의의 용어는 다음과 같다 . 내 인적 세포자멸 (intrinsic a po p-tosis), 외인적 세포자멸 (extrinsic apoptosis), 미토콘드리아 천공 전이 유발 세포괴사 (mitochon drial permeability transition (MPT) driven necrosis), 네크롭토시스 (necroptosis), 퍼롭토시스(ferroptosis), 파이롭토시스 (pyroptosis), 파르타노토스 (parthanotos), 엔토틱 세포사멸 (entotic celldeath), 넷토틱 세포사멸 (NETotic c ell death), 리소좀 의존적 세포사멸 (lyso some dependent cell death),자가포식 의존적 세포사멸 (autophagy dependent cell death), 면역유발 세포사멸 (immunogenic cell death),

세포 노화 (cellularsenescence), 그리고 유사분열 파국 (mitotic cata s-trophe).

NCCD 의 역할은 이 분야의 지속적인 발전을 위해 널리 이해될 수 있는 세포사멸에 대한 적절한 명 칭을 제공하는 것이다

[목차]
1.서론

2. Intrinsic apoptosis(내인적 세포자멸)

3. Extrinsic apoptosis(외인적 세포자멸)
4. Mitochondrial Permeability Transition (MPT)-driven necrosis(미토콘드리아 천공 전이 유발 세포 괴사)
5. Necroptosis(네크롭토시스)
6. Ferroptosis(퍼롭토시스)
7. Pyroptosis(파이롭토시스)
8. Parthanatos(파르타나토스)
9. Entotic cell death(엔토틱 세포사멸)
10. NETotic cell death(네토틱 세포사멸)
11. Lysosome-dependent cell death(리소좀 의존적 세포 사멸)
12. Autophagy dependent cell death(자가소화작용 의존적 세포 사멸)
13. Immunogenic cell death(면역활성 세포사멸)
14. Non-lethal processes(비사멸 과정)
15. 끝맺음

[내용]

1. 서론

오랜 기간 동안 생물학자들은 세포 사멸이 한 생명 조직의 바람직하지 않으나 피할 수 없는 최후 결과라고 여겨졌다. 하지만

지난 수십 년 동안 축적된 많은 실험적 증거들이 세포사멸은 불필요하거나 심각하게 피해를 입어 결국 생명체에 해를 입힐

수 있는 세포들을 제거하기 위해 유전적으로 프로그램된 기전이라는 것을 밝혀내었다. 흥미롭게도, “조절된 세포T사멸"

(Regulated Cell death,이하 RCD)는 개체의 항상성 유지를 위해 다세포 생물체에서만 발생하는 기전이 아니라 단세포 진핵생물 또는 일부 원핵생물에서도 발견된다. 이는 물리적, 화학적, 또는 기계적인 자극에 의해 유발되는 “우발적 세포사멸”(Accidental Cell Death, 이하 ACD)과의 차이점이며, RCD는 유전적 변이나 약물치료에 의해 조절이 가능함을 의미한다. 비록 이에 대한

분자생물학적 기전들은 겹치는 부분들이 있겠으나(이하 설명), RCD는 두 가지 상반된 흐름으로 진행된다.

첫 번째로 RCD는 생체 발생 과정이나 불필요한 조직 제거를 위해 외부 환경의 간섭이 없이 발생하는 경우가 있다. 이렇게 생체 내 완벽한 RCD의 형태를 프로그램 세포사멸(Programmed Cell Death, 이하 PCD)라고 한다.

두 번째로 RCD는 새포 내외의 스트레스가 세포의 항상성을 유지할 수 없을 정도로 강력하거나 오래 지속될 경우, 그에 대한

대응 기작으로 발생될 수 있다. 이 두 번째의 스트레스에 의해 발생되는 RCD는 생체의 항상성을 위해, 스트레스에 대한 주요한 대응 전략으로 발생하는 것이므로 생체 스트레스 적응 반응과 유사하다. 그러나 생체 스트레스 적응 반응은 세포 수준에서

발생하는 것에 비해, RCD는 세포 수준의 항상성과 무관하게 생체 또는 군집체의 수준에서 일어나는 것에서 차이가 있다.

이러한 항상성 유지 기작은 불필요하거나 잠재적 위험성을 가지고 있는 세포를 제거하는 것만을 위해 있는 것이 아니라,

죽는 세포가 생체 또는군집체에 잠재적 위험에 대해 알려주는 기능도 있음을 의미한다. 이렇게 죽는 세포가 위험을 알리기

위해 분비하는 신호물질들은 damage-associated molecular patterns(DAMPs) 또는 alamins로 불리운다.
세포 사멸은 육안으로 구별되는 형태의 변화를 동반한다. 죽은 세포와 그 파편들이 처리되는 형태학적인 차이에 의해서, 세포 사멸은 다음 세 가지로 분류되어 왔다.

(1) 1형 세포사멸, 세포자멸(apoptosis)은 세포질의 수축, 크로마틴 응집(pyknosis), 분핵화 (karyorrhexis), 최종적으로

작은 소낭(vesicle)들로 귀결되는 세포막 돌출(plasma membrane blebbing), 등과 같은 형태를 보이며, 이들은 결국 주변

세포의 식작용(phagocytosis)과 리소좀(lysosome)에 의해 제거된다.

(2) 2형 세포사멸, 자가소화(autophagy)는 세포질의 액포화(vacuolization)가 격렬히 발생하며 거식작용과 리소좀에 의한

분해로 귀결된다.

(3) 3형 세포사멸, 괴사(necrosis)는 1형 또는 2형의 특징을 보이지 않으며, 거식작용 또는 리소좀 분해가 없이 사체를 남기는

유형이다. 이상의 형태적 분류는 아직도 주요하게 활용되고 있으나, 여러 가지 문제점이 있다. 2005년부터 세포사멸 명칭

위원회(Nomenclature Committee on Cell Death, NCCD)는

(1) 이상의 형태적 세포사멸로 구별된 명칭으로 발생되는 문제를 해결하고자 하고

(2) 형태에 의한 분류보다는, 유전학적, 생화학적, 기능학적 기반을 토대로 좀 더 분명한 세포 사멸 양상을 정립하며

(3) 사멸과정의 주요한 또는 부가적인 양상을 구별하고

(4) 불가역적인 세포막 천공 또는 세포 분획화가 완료된, 죽은 세포들의 명칭에 대한 기준을 확립하고자 설립되었다.

이 분야는 지속적으로 확장되고 있으며, RCD에 관여하는 다양한 새로운 기전들이 밝혀지고 있기 때문에 이 과정에 대해 분자생물학적으로 밝혀진 기준을 가지고 세포 사멸 양상에 대한 최신의 분류를 제안하고자 한다.

2. Intrinsic apoptosis(내인적 세포자멸)
Intrinsic apoptosis는 성장인자 감소, DNA 손상, endoplasmic reticulum (ER) 스트레스, 활성 산소(reactive oxygen species, ROS) 과부하, DNA 복제 스트레스, microtubular alteration, mitotic defects 와 같은 다양한 미세환경 변화에 의해 유발되는 RCD의 한 종류이다. Apoptotic 세포들은 소멸되기전까지 세포막의 기능과 생체 기능을 유지하고 있기 때문에 거식세포 또는 다른 세포들의 식작용 (phagocytic activity)에 의한 빠른 제거가 가능하다 (이 과정을 efferocytosis라고 불리운다). Apoptosis
? efferocytosis 경로로 제거되는 세포들은 면역에 자극을 주지 않을 것이라는 이전의 생각과는 달리 항상 그렇지는 않다는 것이 밝혀졌다.

In vitro 환경에서 apoptosis에서는 주변의 배양세포가 식작용을 가지고 있지 않으면 최종국면에서 세포막이 완전히 파괴되면서 necrosis의 형질을 보이게 되며, 이 과정은 최근에 gasdermin E (GSDME, 주로 DFNA5로 알려짐)의 천공형성 능력

(pore-formingactivity)에 의한 것으로 알려졌다.

그림 1. NCCD에서 제안하는 2018 세포사멸 분류

...................(계속)

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