골생성세포 분화를 촉진하는 새로운 화합물 발견

- 국민대 오상택 교수팀, Cell Research지에 실려 -

□ 중배엽 줄기세포 (mesenchymal stem cell)의 골생성세포 (조골세포; osteoblast) 분화를 유도하는 신규 저분자 화합물을 국내 연구진이 발굴하였다.

 ○ 이번 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 오세정)이 추진하는 일반연구자지원사업(기본연구)을 지원 받아 국민대 오 상택 교수(43세)의 주도로 수행되었다.

 ○ 이 연구결과는 Nature Publishing Group(NPG)에서 발행하고 있는 Cell Research(IF: 9.417) 온라인 판(8월 9일자)에 게재되었다.

□ 중배엽 줄기세포는 골수에 존재하는 성체줄기세포로 조골세포, 지방세포, 연골세포, 근육세포로 분화가 가능하다. 이를 줄기세포 치료 등에 활용하기 위해서는 특정세포로 분화를 유도할 수 있는 기술이 중요하다.

 ○ 중배엽 줄기세포가 조골세포로 분화하는 데에는 Wnt/β-catenin 신호전달체계가 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으며 이는 세포 내의 β-catenin 단백질 수준에 의해 조절된다.

□ 연구팀은 세포기반 초고속 스크리닝 기법을 사용하여 약 270,000개의 저분자 화합물들을 탐색한 결과 Wnt/β-catenin 신호전달체계를 활성화하는 SKL2001을 발굴하였다.

 ○ 지금까지는 Wnt/β-catenin 신호전달체계를 활성화하기 위해서 β-catenin 단백질의 분해를 촉진하는 Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK-3)의 기능을 저해하여 세포 내 β-catenin 단백질 수준을 높이는 방법을 사용하여 왔다.

 ○ 하지만 GSK-3은 insulin 신호전달과 같은 다른 신호전달체계들에서도 중요한 역할을 담당하고 있기 때문에 GSK-3 저해제를 사용할 경우 부작용이 발생할 수 있는 단점이 있었다.

 ○ 이번 연구에서 개발된 SKL2001의 경우 기존의 GSK-3 저해제와는 달리 다른 신호전달체계들에는 영향을 미치지 않고 β-catenin 단백질의 분해만을 억제하여 Wnt/β-catenin 신호전달체계를 활성화한다.

□ 연구진은 SKL2001이 Wnt/β-catenin 신호전달체계를 활성화시켜 중배엽 줄기세포의 골생성세포 (조골세포; osteoblast)로의 분화를 촉진하는 반면 중배엽줄기세포의 지방세포 분화를 억제한다는 사실을 확인하였으며 이는 기존의 방법보다 부작용의 위험이 적은 새로운 방법이다.

□ 이번 연구를 주도한 국민대 오상택 교수는 “이번 연구로 얻어진 SKL2001 화합물은 골다공증 등의 질병에 대한 안전하고 부작용이 적은 표적치료제로 개발될 수 있을 것으로 기대된다.” 라고 연구의 의의를 밝혔다.

연   구   개   요

1) Wnt/β-catenin 신호전달체계는 중배엽줄기 세포를 비롯한 세포 분화 및 항상성 조절에 중요한 역할을 하는 신호전달체계로서 세포 내 β-catenin의 수준에 의해 조절되며 정상적인 상태에서 β-catenin 단백질은 axin과 결합하여 N-말단 Ser/Thr 잔기가 glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β)에 의해 인산화 된다. 인산화 되어진 β-catenin은 β-TrCP (β-transducin repeat-containing protein)에 의해 유비퀴틴표지(ubiquitylation)가 되고 이는 proteosome에 의해 분해된다 [그림 A].

2) 이번 연구에서는 초고속 세포기반 스크리닝 시스템을 이용하여 약 270,000개의 화합물 라이브러리를 스크리닝 한 결과 Wnt/β-catenin 신호전달체계를 활성화시키는 SKL2001을 발굴하였고 그 작용기전을 연구한 결과 SKL2001은 β-catenin의 axin 결합부위에 결합하여 axin과 β-catenin 단백질 상호작용을 저해하고 이에 따라 GSK-3β에 의한 β-catenin 단백질 N-말단의 인산화가 저해됨. 따라서  인산화 되지 않은 β-catenin은 세포 내에 축적되고 Wnt/β-catenin 신호전달체계를 활성화 한다는 사실을 규명하였다 [그림 B].

3) SKL2001은 중배엽 줄기세포에서 Wnt/β-catenin 신호전달체계가 활성화되었을 때와 마찬가지로 골생성세포 (조골세포; Osteoblast)로의 분화를 촉진하고 지방세포로의 분화를 억제한다는 사실을 관찰하였다. 이번 연구 결과는 Wnt/β-catenin 신호전달체계 활성화를 통하여 중배엽줄기세포 분화를 조절할 수 있는 새로운 방법을 제시하였다.

용   어   설   명

1. 중배엽줄기세포 (mesenchymal stem cells)
  골수에 존재하는 다분화능 성체줄기세포로 조골세포, 지방세포, 연골세포, 근육세포로 분화가 가능하다.
 

2. 조골세포 (Osteoblast)
  뼈 생성세포로 중배엽줄기세포로부터 분화된다.