포도추출물로 알츠하이머병을 예방, 치료한다

- 당뇨병학회지 발표, 당뇨병에 의한 퇴행성뇌질환 예방과 치료법 개발 가능성 열어  -

□ 비만에 의한 당뇨병은 지방간, 지방세포의 염증 및 중추신경계의 신경염증을 유도하여 기억력을 감퇴시키지만, 포도추출물(레스베라트롤*)을 먹으면 기억력이 향상된다는 사실이 국내 연구진에 의해 밝혀져, 알츠하이머병과 같은 퇴행성뇌질환을 예방․치료하는 새로운 가능성이 열렸다.

    *) 레스베라트롤(resveratrol) : 식물이 곰팡이나 해충 같은 좋지 않은 환경에 직면했을 때 만들어내는 식물성 천연 폴리페놀계 물질로, 포도껍질, 포도씨, 땅콩에 들어 있음

 ○ 경상대 노구섭 교수(40세)가 주도하고 전병탁 박사(제1저자) 등이 참여한 이번 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 이승종)이 추진하는 선도연구센터사업(MRC)과 경상남도의 지원으로 수행되었고, 연구결과는 내분비와 대사분야의 권위 있는 학술지인 ‘미국당뇨병학회지(Diabetes)' 온라인 속보(2월 23일자)에 게재되었다.

     (논문명: Resveratrol attenuates obesity-associated peripheral and central inflammation and improves memory deficit in high fat diet-fed mice)

□ 노구섭 교수 연구팀은 장기간 고지방식을 먹은 비만쥐를 통해  혈액, 간, 지방 및 뇌에서 인슐린저항성과 염증뿐만 아니라, 해마*에서 신경세포의 퇴행성변화를 관찰하여 기억력 손상 여부를 확인하였다. 또한 비만으로 인한 기억력 손상은 레스베라트롤에 의해 개선된다는 사실도 규명하였다.

   ※ 해마(Hippocampus) : 대뇌의 양쪽 관자엽(측두엽)안에 존재. 일화, 학습과 기억 등 인지기능 담당

○ 당뇨병은 알츠하이머병의 위험인자로, 특히 신경세포의 퇴행성변화와 신경염증을 촉진시켜 심각한 기억력 저하를 초래하는 것으로 알려져 있다. 그러나 현재까지 당뇨병에 의한 중추신경계의 생태병리학적 메커니즘은 명확히 밝혀지지 않았다.

○ 노 교수팀은 기억과 학습을 담당하는 해마에서 신경세포 인슐린 저항성이 증가하는 것은 에너지대사신호전달계, 신경전달물질(콜린아세틸전이효소)의 분비감소 및 지질과산화와 타우(tau)인산화의 증가를 유도하여 결국 신경세포의 퇴행성변화를 일으킨다는 사실을 확인하였다.

○ 다만 고지방식과 함께 레스베라트롤을 섭취한 쥐는 인슐린 저항성 등이 억제되어 학습효과와 기억력 감퇴가 회복되었음을 관찰하였다. 즉, 레스베라트롤이 비만에 의한 당뇨로 발생된 만성염증과 신경염증을 감소시킬 뿐만 아니라 기억력 손상도 개선하였음을 규명되었다.

□ 노구섭 교수는 “이번 연구를 통해 대표적인 퇴행성뇌질환인 알츠하이머병을 지연시키는 약물을 개발하는데 중요한 단서를 제공하고, 향후 당뇨병 등 난치성 또는 퇴행성 질환의 새로운 치료법을 개발하는데 단초를 제공할 것으로 기대한다”고 연구의의를 밝혔다.

연 구 결 과 개 요

당뇨병은 알츠하이머병의 위험인자로 알려져 있으며, 특히 당뇨병은 신경세포의 퇴행성변화와 신경염증을 촉진시켜 심각한 기억력 저하를 초래하는 것으로 알려지고 있다. 그러나 현재까지 당뇨병에 의한 중추신경계의 생태병리학적 기전은 명확하게 밝혀져 있지 않다. 이번 논문은 비만에 의한 당뇨병이 지방간(fatty liver)과 지방세포의 염증(inflammation)뿐만 아니라 중추신경계의 신경세포염증(neuroinflammation)을 유발시켜 결국은 기억력 손상을 일으킬 수 있다는 것을 보여주었다. 기억과 학습의 중추인 해마 부위에서의 신경세포 인슐린저항성 증가는 에너지대사(AMPK/ACC)신호전달계와 신경전달물질(콜린아세틸전이효소)의 분비감소, 그리고 지질과산화(lipid peroxidation)와 tau인산화 증가를 유도하여 결국은 신경세포의 퇴행성변화를 일으켰다. 기억력 손상 유무는 행동실험(수중미로검사)을 통해 확인하였다. 마지막으로 이러한 기억력 손상이 포도 추출물인 레스베라트롤(식물성 천연 폴리페놀류)에 의해 향상되는 것을 처음으로 규명한 것이다.

구체적인 실험내용은 다음과 같다. C57BL/6 생쥐를 이용해서 저지방식이, 고지방식이, 고지방식이에 레스베라트롤을 넣은 식이 그리고 저지방식이에 레스베라트롤을 넣은 식이 이렇게 4개의 동물군으로 나누어 20주 동안 실험을 진행하였다. 20 주 후에 기억력 손상을 확인하기 위해서 모리스수중미로검사를 실행하였다. 대사인자(metabolic parameters)의 변화를 알아보기 위해서 ELISA를 실시하였다. 그 결과 일반적인 제2형 당뇨의 증상과 동일하게 고인슐린증, 고렙틴혈증 그리고 저아디포넥틴혈증 등이 발생하였고, 혈청내 TNF-α의 수치도 증가하였다. 고지방식이 동물군에서는 간과 지방세포에서의 대식세포(macrophage)의 침투와 인슐린저항성(insulin resistance)이 나타났으며 레스베라트롤이 이를 억제해주는 결과를 얻었다. 고지방식이 동물군의 해마(hippocampus)에서 TNF-α와 Iba-1(미세아교세포 표지자)의 발현이 증가하였지만 레스베라트롤에 의해 감소되었다. 또한 고지방식이 동물군에서 AMPK의 활성이 감소하였고, Tau 단백질의 인산화가 증가하지만 레스베라트롤을 처리한 동물군에서는 AMPK의 활성의 증가와 Tau단백질의 인산화가 감소하는 효과가 나타났다. 신경전달물질인 아세틸콜린(acetylcholine)을 합성하는 콜린아세틸 전이효소(ChAT)가 고지방식이군에서 감소되었으며, 레스베라트롤을 처리한 동물군에서 증가되었다. 그리고 모리스수중미로의 결과에서도 고지방식이 동물군에서 낮은 학습효과 및 기억력 감퇴를 보였지만 레스베라트롤을 처리한 군에서 회복되는 효과를 얻었다. 이상의 연구결과들에서 레스베라트롤이 고지방식이로 유발된 제2형 당뇨에 의해 발생한 만성염증을 감소시키고 신경염증을 감소시켜줄 뿐만 아니라 기억력손상도 향상시켰다.

그림 1. 장기간의 고지방식이는 지방간과 간세포의 염증을 유발함. (A) 간세포사이에 지방망울이 축적됨. (B) 간세포에서의 지질과산화(lipid peroxidation; 4-HNE) 증가 (C) 간세세포에서 대식세포(macrophage; F4/80) 증가.

그림 2. 기억과 학습 중추인 해마부위에서의 인슐린 저항성 증가는 신경세포의 에너지대사 신호전달계의 감소와 TAU인산화 증가에 따른 신경퇴행성을 유도함.

그림 3. 모리스수중미로검사(Morris water maze test)를 이용하여 기억력 손상유무를 확인함. 도피대를 찾아 올라갈때까지의 잠재기(latency), 수영거리, 그리고 도피대가 있었던 곳에 머무르는 시간을 비교 분석하였음. 고지방식이(HFD) 동물군에 비해 레스베라트롤(HFD+RES)을 섭취한 동물군의 기억력이 향상됨을 알 수 있음.
 

용   어   설   명

1. 다이아베테스 (Diabetes)지
○ 미국당뇨병학회에서 매달 1회 발행하는 학술지로서, 내분비 및 대사분야에서 최고권위(인용지수 impact factor 8.889)를 갖고, 주로 당뇨병을 다룬다.

2. 레스베라트롤 (Resveratrol)
○ 식물이 곰팡이나 해충 같은 안 좋은 환경에 직면했을 때 만들어내는 파이토알렉신으로서 폴리페놀계 물질이다. 인체의 여러 질병에 도움이 되는 것으로 알려져 있다. 예를 들어 항암, 항바이러스, 신경보호, 항노화, 항염, 수명연장 등의 효과가 보고되고 있다. 인체에 미치는 독성이나 부작용에 대한 것은 특히 장기 복용의 경우 아직까지 연구된 바가 없다 (출처: 위키백과)

3. 모리스수중미로검사 (Morris water maze test)
○ 학습과 기억능력을 평가하기 위하여 많이 사용되는 검사법으로 동물이 숨겨진 도피대를 찾기 위해 단서를 이용하면서 수영을 해야 하는 공간 탐색 방법이다.

(사진설명) (왼쪽부터) 노구섭 경상대 교수, 신현주 박사과정생, 정은애 연구원, 전병탁 박사