신(新)단백질을 이용해 당뇨병과 당뇨합병증을 치료하다

- Rejuvenation Research지 발표, “부작용 없이 인슐린 분비와  손상된 조직 재생 촉진”-

□ 새로운 단백질을 이용해 현대인의 만성질환인 당뇨병과 당뇨합병증을 효과적으로 억제하는 치료제가 국내 연구진에 의해 개발되었다.

 ○ 영남대 조경현 교수(44세)가 주도한 이번 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 이승종)이 추진하는 중견연구자지원사업(핵심연구)과 일반연구자지원사업의 지원으로 수행되었고, 노화억제 및 조직재생 분야의 권위 있는 학술지인 ‘Rejuvenation Research’지 4월 24일자 온라인으로 게재되었다. (논문명 : A Point Mutant of Apolipoprotein A-I(V156K) Showed Enhancement of Cellular Insulin Secretion and Potent Activity of Facultative Regeneration in Zebrafish)

□ 우리나라 성인의 주요 만성질환이면서 노화와 밀접한 당뇨병은 당뇨 그 자체보다도 합병증이 더욱 위험하다. 따라서 당뇨병 치료에 가장 큰 목표는 당뇨성 합병증의 유발이나 진행을 억제하는데 있다.
 ○ 당뇨성 합병증은 당뇨병이 오래 지속되어 나타나는 현상으로, 보통 몇 년이 지나면 체내 거의 모든 기관이 손상되어 각종 감염에 매우 민감해지며 △당뇨성 창상 △당뇨성 신증 △당뇨성 백내장 △당뇨성 신경병증 등이 나타난다. 결과적으로 당뇨성 합병증은 몸 전체의 노화를 촉진하여 심각한 삶의 질 저하를 야기해 죽음에 이르게 하는 무서운 질환이다.

 ○ 구체적으로 살펴보면, 만성 당뇨성 신증은 말기 신부전의 가장 중요한 원인이고, 당뇨성 백내장은 실명을 초래하며, ‘당뇨발’로도 불리는 당뇨성 족부궤양은 하지절단의 원인이 되어 전 세계에서 지금도 30초에 1명은 하지절단 수술을 받는 등 당뇨합병증의 폐해는 무섭고 심각하다.

□ 조경현 교수 연구팀은 새로운 고밀도지단백질(V156K-HDL*)을 재조합하여 당뇨병과 당뇨합병증을 효과적으로 억제하는 치료제 개발에 성공하였다.

    ※ HDL(High-Density Lipoprotein) : 혈액에 존재하는 우리 건강에 매우 유익한 단백질로, 세포조직에 있는 잉여 콜레스테롤을 간으로 운반하고, 동맥벽의 노폐물을 체외로 배설하는 ‘혈관청소기’ 역할을 하면서, 강력한 항산화, 항염증 활성으로 만성질환과 노화를 억제함

 ○ 조 교수팀은 혈액 속의 주요 단백질(아포지단백질)의 변이체*를 포함한 새로운 HDL을 재조합하여 당뇨합병증의 주범인 △최종당화산물(AGE)**의 형성 억제 △췌장세포의 인슐린 분비 촉진 △항산화력 증가로 인한 저밀도지단백질(LDL) 산화 억제 △염증 억제 등 효능이 탁월할 뿐만 아니라 손상된 조직의 보호와 재생력도 우수하여 당뇨병과 당뇨합병증뿐만 아니라 노화와 관련된 질환의 예방과 치료에 효과적임을 동물(제브라피쉬)실험으로 검증하였다.

    ※ 아포지단백질 변이체(V156K-apoA-I) : 아포지단백질의 156번째 위치한 아미노산인 발린(valine)이 라이신(Lysine)으로 치환된 아포지단백질 A-I

    ※ AGE(Advanced Glycation End-products) : 체내에서 탄수화물 등이 처리되는 과정에서 생성되는 부산물로, 활성산소와 유사하게 피부의 노화도 촉진함

 ○ 당뇨합병증 중에서도 당뇨발을 치료하기 위해서는 손상된 조직 재생 촉진이 필수적인데, 연구팀은 척추동물인 제브라피쉬의 꼬리지느러미 일부를 잘라낸 후 다양한 HDL을 투여한 결과, 기존(WT-HDL)에 비해 5배 이상 재생효과가 뛰어남을 확인하였다.

 ○ 특히 당화(糖化)된 WT-HDL는 꼬리지느러미의 재생을 촉진하기보다 오히려 더 심각한 손상을 일으켰지만, 연구팀이 재조합한 단백질(V156K-HDL)은 당화에 매우 저항적이며, 당화된 후에도 조직재생의 효과가 나타났다. 

○  당뇨환자에게 WT-HDL이 투여되면 환자들의 높은 혈당 때문에 투여된 치료 단백질의 당화가 혈액 내에서 일어나 치료효과를 거두기 어렵지만, V156K-HDL은 당화에 저항하여 치료효과를 극대화할 수 있어 인슐린 분비와 손상된 조직의 재생을 촉진하여, 궁극적으로 당뇨와 당뇨합병증을 효과적으로 치료할 수 있다.

□ 조경현 교수는 “이번 연구성과는 우리나라 2대 질병인 당뇨병 및 당뇨합병증뿐만 아니라 노화와 관련된 질병을 괴사 등의 부작용 없이 효과적으로 억제하는 치료제를 개발한 것으로, 의약품뿐만 아니라 건강식품과 피부 노화 방지 화장품 조성물 등 실생활에 다양하게 활용될 수 있을 것으로 기대된다”고 연구의의를 밝혔다.

연 구 결 과 개 요

A Point Mutant of Apolipoprotein A-I (V156K) Showed Enhancement of Cellular Insulin Secretion and Potent Activity of Facultative Regeneration in Zebrafish

Jeong-Hye Yoon and Kyung-Hyun Cho., ‘Rejuvenation Research’지에 4월 24일로 온라인 게재

  단백질의 당화는 탄수화물이 단백질에 비특이적으로 붙는 현상으로 당뇨와 동맥경화, 노화의 초기 반응이 되며, 당뇨환자들은 늘 높은 당화 현상에 시달리며, 단백질이 변형되고 있다. 본 연구에서는 혈청에 존재하는 고밀도지단백질 (HDL) 의 당화 정도를 비교하기 위해 wildtype apoA-I (WT)과 V156K-apoA-I을 대상으로 재조합 고밀도지단백질을 만들어 당화에 대한 저항성 증가, 저밀도지단백질 (LDL) 산화 억제, 인슐린 분비 촉진, 조직재생능력을 비교하였다. 과당 (fructose) 의 처리에 의한 당화 유도 반응에서 WT-HDL이 V156K-HDL 보다 더욱 민감한 당화 정도와 높은 당화산물 형성을 보여주었다. V156K-HDL이 우수한 항산화 능력으로 LDL의 산화를 억제하였다. V156K-HDL은 췌장세포에서의 인슐린 분비를 더욱 촉진하여, 당뇨 치료에 더욱 효과적일 것으로 보인다. 제브라피쉬의 꼬리지느러미를 동일하게 절단하고 HDL을 투여하였을 때 V156K-HDL이 WT-HDL 보다 5배 이상 빠른 조직재생 촉진 능력을 보여주었다. 특히 당화된 WT-HDL은 꼬리의 재생을 촉진하기보다 오히려 더 심각한 손상을 일으켰지만, V156K-HDL은 당화에 더욱 저항적이며, 꼬리의 재생을 촉진하였다.  이 결과들은 그동안 당뇨환자들이 쉽게 각종 감염에 시달리고, 당뇨성 족부궤양에 민감한 이유와 궤양이 악화되는 원인에 대한 과학적 근거 제시가 되며, V156K-HDL을 사용하여 인슐린의 분비를 촉진하고, 손상된 조직의 재생을 촉진하여 당뇨 및 당뇨합병증을 치료할 수 있음을 보여준다. 

용   어   설   명

1. Rejuvenation Research
 ○ 노화억제 및 노화관련 질병의 치료를 위한 임상 및 기초 연구의 최근 우수한 결과를 게재하기 위해 유럽재생의학회(European Society of Preventive, Regenerative and Anti-Aging Medicine)에서 발행하는 공식 학술지이다. 

2. 지단백질
 ○ 혈청에는 많은 단백질이 존재하여 우리의 건강유지에 중요한 역할을 하는데, 그중에 지단백질(lipoprotein)이 있다. 지단백질은 다시 밀도와 크기에 따라 크게 저밀도지단백질(low-density lipoprotein, LDL)과 고밀도지단백질(high-density lipoprotein, HDL)로 나뉜다.

2-1. HDL (high-density lipoprotein)
 ○ 정상적인 HDL은 매우 유익한 단백질로 항산화, 항염증, 항감염 활성 등의 좋은 기능이 많다. HDL은 주변세포에서 사용하고 남은 콜레스테롤을 수거하여 간세포로 되돌려 담즙산으로 분해하여 배설하는 역할과 혈관벽에 쌓인 동맥병변 노폐물을 제거하는 “혈관청소기” 역할을 한다. 최근에는 재조합된 HDL을 동맥병변제거 및 동맥경화 치료제로 개발하려는 연구 결과가 선진국 제약회사를 중심으로 활발히 발표되고 있다.

2-2. LDL (Low-density lipoprotein)
 ○ 혈액 내에서 약 75%의 콜레스테롤은 LDL에 의해 수송되는데, LDL은 영양이 필요한 주변세포로 이들을 수송해 주는 역할을 한다. 따라서 LDL은 원래 나쁜 것이 아니다.  그러나 LDL은 혈중에서 산화에 더욱 민감하여 산화된 LDL(oxidized LDL, oxLDL)로 쉽게 변화한다. oxLDL이 동맥경화/당뇨의 주범이며, 건강에 해로운 것은 잘 알려져 있다.  HDL은 LDL의 산화를 억제한다.

사   진   설   명