신기능 암억제 단백질 발견

단백질합성효소결합 단백질 p38의 세포 이상 증식 억제 작용 발견

항암 단백질 p43 중국 제약사에 250만불 기술 수출

■ 과학기술부가 1998년부터 창의적연구진흥사업의 일환으로 추진하고 있는 단백질합성효소네트워크연구단(단장: 서울대 김성훈 교수)에서는 p38 단백질이 세 포 이상 증식을 억제하고 조직의 분화 발생에 매우 중요한 역할을 담당하고 있음을 규명하여 Nature Genetics에 발표(On line : 6.22(일) 게재 예정, 학술지 : 7.2(수) 게재예정)하게 되었으며 또한, 신기전 항암치료제로 개발하고 있는 p43을 중국의 유명 제약회사와 250만불 기술수출 계약을 체결하였다.

I. 단백질합성효소결합 단백질 p38의 암억제 기능

1. 연구배경

□ p38은 여러 종류의 단백질합성효소들과 거대한 복합체를 구성하고 있는데 지난 20여년간 이 단백질의 존재를 알고 있었으나 생체내 기능에 대해서는 전혀 이해하지 못하고 있었다. 본 연구단은 이 단백질이 세포내 단백질합성효소들 의 세포내에서의 활성과 안정성을 유지함에 있어 가장 중요한 <김성훈 교수> switch 역할을 하고 있으며, p38의 개체의 생명유지에 필수적 유전자라는 사실을 규명하여 2002년 미국학술원학술지(PNAS)에 논문을 게재 한 바 있다

□ 본 연구단은 이후의 연구를 통해 p38 유전자가 손상된 마우스에서 여러 장기의 형성과 분 화에 심각한 장애가 발생하였다는 사실을 발견하고 이러한 현상과 관계되는 p38의 숨겨진 기능을 추적하던 중 이 단백질이 중요한 발암유전자의 활성을 억제함으로써 세포의 이상 증식을 억제하며 각종 조직의 정상 적인 분화 발생 과정에서 매우 중요한 역할을 담당하고 있음을 규명해 이번에 Nature Genetics에 발표하게 되었다.

2. 연구내용

□ 본 연구에서는 여러 장기중 폐의 분화와 발생과정에 초점을 맞추어 p38의 역할에 대하여 연구하여 p38 유전자가 파괴된 마우스의 폐에서 상피세포의 심각한 과다 증식이 일어나 폐의 기능이 마비되 고 이로 인한 산소결핍으로 마우스는 태어난 후 바로 사망에 이르게 됨을 이해하게 되었다.

□ 본 연구를 통해 p38이 세포증식을 유발하는 c-myc이라는 발암유전자의 발현을 억제 하고 있다는 사실을 규명하게 되었으며, 이 기능을 상실하였을 때 이 발암유전자의 과발현이 일어나 세포 의 과다 증식을 야기함을 알게 되었다.(참조 1.)

□ 논문의 심사과정에서 재미있었던 일은 단백질합성 기작에만 주로 관여할 것으로 기대하고 있던 p38이 전혀 기대하지 않았던 세포증식 조절과 암형성의 억제 기작을 가지고 있다는 사실에 대하여 그 발견의 의외성과 중요성으로 인해 Nature Genetics의 심사관들로부터 처음에는 찬성과 반대의 분리된 평가 를 받게 되었으며 특히, 본 연구의 결과에 대하여 회의를 나타내는 심사관들을 설득하기 위해 6개월여에 거 쳐 방대한 분량의 새로운 연구 data을 추가로 제공하고 또 격렬한 논쟁의 과정을 거쳐야 했다.

3. 연구성과 및 향후계획

□ 본 발견은 향후 암의 진단 및 치료제 개발에 새로운 파장을 일으킬 것으로 기대되며, 김교 수의 연구단은 이미 미국 암 연구소(NCI) 및 Johns Hopkins 대학등의 연구진들과 공동연구 제의를 받고 후 속 연구를 진행하고 있으며 p38의 새로운 기능들이 추가로 발견되고 있다.

□ 본 논문을 통해 밝힌 p38의 기능은 그 발현 유전자가 신규 암억제 유전자로서 정의 될 가능성을 제시하고 있으며 본 연구단은 이를 증명하기 위해 각종 암환자들의 유전자 분석을 통한 후속 연구에 박차를 가하고 있다.

□ 이와 동시에 p38 유전자를 이용한 암치료, p38을 작용점으로 하는 신규 항암화합 물 개발, p38을 표지로 하는 암진단법 등의 개발을 통해 암 진단과 치료를 위한 개발 연구를 수행할 계획이 다.

Ⅱ. 항암단백질 p43의 기술수출

□ 아울러, 연구단에서 그 작용 기전을 규명하여 발표한바 있는 또 다른 단백질 p43은 현재 신기전 항암치료제로 국내 바이오벤쳐회사인 (주)이매진과 공동 개발중이며 이번에 중국의 유명 제약사인 Sine Pharmaceutical사에 총 250만불에 기술수출 계약을 체결하였다.

□ p43의 경우, 본 물질의 신규 항암제로서의 가능성에 관심을 보인 중국의 Sine Pharmaceutical사와 접촉하게 되었고 그들에게 다량의 단백질을 생산, 이를 제공하여 중국에서도 지난 2년 간 자체 검증과정을 거치게 하였으며, 자체 평가 후 신약으로서의 가능성을 인정받았다.

□ 이제 Sine사와 기술 수출 및 공동 연구 계약을 계기로 중국에 연구원을 파견하고 본격적으 로 대량 생산시설을 구축하고 생산 및 정제 방법에 관한 기술을 확립하기 위해 준비를 하고 있으며 이후 바로 전임상, 임상 시험으로 진입할 예정이다. 그 결과를 바탕으로 구미 제약사와의 제휴를 통해 세계시장 진출을 위한 여러 방안들을 모색할 예정이다.

▶ p38의 폐 분화발생에서의 작용기전 

▶ 관련 회사개요

■ Imagene Co. (http://www.imagene.co.kr)

□ 본 창의단과 공동 개발을 통해 중국에 p43 (2002년 4월 2일, 3일 주요 일간지 및 TV 보도 참 조)을 기술 수출한 (주)이매진 (대표이사: 김준)은 1997년 신약개발을 목표로 생명공학전공 과학자들과 교 수들에 의해 설립된 바이오 벤쳐회사로서 신규유전자 및 단백질을 이용한 첨단 바이오 연구와 의약화학 기 술을 접목하여 항암제 및 항생제를 주 연구 대상으로 신약 후보 물질들을 개발하고 있다.

□ 현재는 서울대내 창업보육센터 Golden Helix에 위치하고 있으며 약 20여 명의 상근 및 비상근 연구원들이 연구에 매진하고 있다. 현재까지는 신약 개발과정을 통한 연구용역, 연구 관련 서비스 등을 통해 연간 10억원 안팎의 매출을 올리고 있으며 다수의 국내, 국외 특허를 보유하고 있 다. 서울대 김성훈교수의 창의연구단과는 ARS 항생제와 p43 항암제등을 통한 신약개발 연구에 공동으로 참 여하여 왔다.

■ Shanghai Sine Pharmaceutical Co. Ltd (http://www.sinepharm.com)

□ Sine 제약 group은 1924년 그 전신인 SINE laboratories로 설립된 후 1992년 미화 30 million dollar를 투자하여 현재 17개의 계열사를 가지고 있는 중국의 국영제약회사이며 대만, 홍콩, 마카 오, 말레이시아, 태국 등에 지사를 보유하고 있다. Sine는 항암, 항생, 진단제품 및 steroid, 피임제 등 다양한 품목을 생산 판매하고 있으며 중국 20위내에 들어가는 대형 제약 group이다.

□ 이 group내 회사 중 p43을 기술 수입한 회사는 Shanghai Sine Pharmaceutical Co. Ltd로서 첨단 유전자를 이용한 신약 개발에 주력하고 하는 회사로서 연 매출이 약 660억 정도 이다. 이번에 p43을 license-in하여 중국내 생산 시설을 갖추고 김교수와 (주)이매진의 기술지원하에 본격적으로 이를 중국내 신약으로 개발하고자 하는 계획을 가지고 있다.

■ 문의 : 서울대 약학대학, 단백질합성효소네트워크연구단,

김성훈 (02-880- 8180, 011-321-4734)

(http://www.most.go.kr)