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연구성과

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출생 성비 균형을 조절하는 RNA 발견

성과명 출생 성비 균형을 조절하는 RNA 발견 조회 513
사업명 기초연구사업(중견연구), 지스트연구원사업 지원기관 과학기술정보통신부, 광주과학기술원
연구자명 홍성현, 조정희 연구기관 광주과학기술원
등록일 2021-06-14 발간일 2021-06-10
내용바로가기 https://www.nrf.re.kr/cms/board/general/view?menu_no=95&page=&nts_no=158229&search_type=NTS_TITLE&search_keyword=
첨부파일

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핵심내용


출생 성비 균형을 조절하는 RNA 발견

Y염색체를 지닌 정자의 기능에 관여하는 RNA 발견


□ 단백질을 만들지 않는 긴 비암호화 RNA가 출생성비 균형에 관여한다는 생쥐모델에서의 연구결과가 소개되었다. 
○ 긴 비암호화 RNA(long non-coding RNA)는 전령 RNA처럼 단백질을 만들기 위한 정보를 가지고 있진 않지만 RNA 그 자체로 분화와 발달과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 조명 받고 있다. 정소에서도 긴 비암호화 RNA가 많이 만들어지지만 그 기능은 잘 알려지지 않았었다. 
 
한국연구재단(이사장 노정혜)은 지스트(광주과학기술원) 조정희 교수와 홍성현 대학원생 연구팀이 정소에서만 생성되는 특이한 비암호화 RNA가 Y염색체를 가진 정자의 기능을 도와 출생성비 균형에 관여함을 규명했다고 밝혔다. 
○ 연구팀은 이 비암호화 RNA를 테쉴(Teshl; testis-specific HSF2-interacting long non-coding RNA)이라고 명명했다.
 
□ 사람을 포함한 포유류에서 성별은 아버지로부터 X염색체를 가진 정자를 물려받는지 또는 Y염색체를 가진 정자를 물려받는 지에 따라 결정된다. 따라서 각 염색체를 가진 정자의 양과 질은 출생 성비의 균형을 유지하는 데 중요한 역할을 한다. 
○ 정자의 생성과 기능에 관여할 것으로 생각되는 정소 특이 유전자(약 1,000개)가 존재하는 데 주로 전령 RNA를 매개로 하여 단백질로 번역되는 유전자에 대한 연구가 이뤄져왔다. 
 
□ 연구팀은 긴 비암호화 RNA가 정소에 많은 점에 주목하여 26개의 정소 특이적 비암호화 RNA를 발굴했다.
○ 이 가운데 사람에서도 존재하며 높은 발현양의 특성을 가진 테쉴에 특히 주목하여 생쥐에서 테쉴 유전자를 제거한 동물모델을 제작하였다.
 
테쉴이 결여된 수컷 생쥐가 가진 정자의 머리형태가 비정상적이었고 이 생쥐로부터 태어난 자손 중 수컷의 비율이 줄어든 것을 확인했다. 
○ 구체적으로 테쉴이 특정 전사인자에 결합해 Y염색체에 존재 하는 유전자의 발현을 돕는다는 것을 알아냈다. Y염색체를 가진 정자를 촉진하여 성비균형에 관여한다는 것이다. 
 
□ 연구팀은 출생 성비 불균형이 유전적인 원인으로 발생할 수 있을 가능성이 있다고 설명했다. 
○ 한편 긴 비암호화 RNA는 다양한 구조 및 기능을 가지고 조직이나 세포에 미치는 영향이 크며 조직 특이적인 발현을 보인다는 측면에서 진단마커 및 치료제로 개발할 수 있는 좋은 소재가 될 수 있다. 
 
과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 기초연구사업(중견연구)과 지스트연구원사업의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 국제학술지 사이언스 어드밴시스(Science Advances)에 6월 9일 게재되었다. 


상세내용


논문명

Testicular germ cell-specific lncRNA, Teshl, is required for complete expression of Y chromosome genes and a normal offspring sex ratio

저널명

Science Advances

키워드

Infertility(불임 또는 난임), Reproduction(생식), Sex ratio(성비), Sperm(정자), Testis(정소),

저 자

조정희 교수(교신저자, 지스트), 홍성현 박사과정(1저자, 지스트), 한귀동 박사과정(지스트), 이승재 박사과정(지스트), 줄리에 코켓 박사(Julie Cocquet, 프랑스 국립 보건 의료 연구소)


1. 연구의 필요성
 
○ 결혼한 부부의 약 15% 정도가 난임*으로 고통 받으며 명확한 원인이 밝혀 지지 않은 경우는 그 중 약 10~20%를 차지한다. 따라서 난임을 유발할 수 있는 새로운 원인 규명과 그에 맞는 치료가 필요하다.※난임 : 피임을 하지 않은 상태에서 정상적인 성관계를 하면서 약 1년 이내에 임신이 되지 않는 경우를 말함.
 
○ 수정(fertilization) 시의 성비*(1차 성비)는 수컷 쪽으로 편중되어 있지만, 수컷 배아의 높은 유산율(2차 성비)과 출산 후의 높은 사망률(3~4차 성비)로 인하여 결국 1:1에 가깝게 된다. 따라서 성비를 보존하는 유전적 메커니즘을 밝히는 것은 곧 생명체 유지의 핵심이다.※성비(性比, sex ratio): 한 생물 종 내에서 암컷에 대한 수컷의 개체 수 비율을 말함.
 
○ 포유류의 정자는 정소(testis)에서 정자형성과정(spermatogenesis)을 거쳐 만들 어지며, 성염색체(sex chromosome)에 존재하는 유전자는 이 과정에서 중요한 기능을 한다. 하지만 성염색체 유전자의 발현을 조절하는 메커니즘에 관한 연구는 부족하다.
 
○ 긴 비암호화 RNA(long noncoding RNA, lncRNA)는 길이가 200 뉴클레오 티드(nucleotide) 이상이고 단백질로 번역되지 않는 RNA다. 이들은 분화 및 발달을 포함한 다양한 생물학적 과정에서 중요하다. 정소에서 수많은 긴 비암호화 RNA가 발현하지만, 그 기능에 관한 연구는 부족하다.
 
2. 연구내용 
테쉴(Teshl; testis-specific HSF2-interacting long non-coding RNA)이 정소에서만 특이적으로 발현하는 긴 비암호화 RNA임을 확인했고, 감수분열 이후의 세포핵(nucleus)에만 존재함을 알아냈다.
 
○ 크리스퍼-캐스9(CRISPR/Cas9) 유전자 가위를 이용하여 테쉴(Teshl)이 발현하지 않는 생쥐를 제작했다. 이 수컷 생쥐 정자의 머리 형태가 비정상임을 확인했다.
 
○ 테쉴(Teshl)이 결핍된 수컷 생쥐를 암컷 생쥐와 교배하여 태어난 새끼의 수는 정상 수컷에 비해 감소했다. 특히 테쉴(Teshl) 유전자 결핍 생쥐로부터 태어난 새끼의 암컷 대 수컷의 비율이 1:0.641임을 확인했다. 이는 정상적인 1:1 비율에 비해 수컷 새끼 수가 현저히 감소했음을 의미한다.
 
○ 정상 및 유전자 결핍 생쥐 정소의 전사체 분석(RNA-seq)을 수행한 결과, X염색체에 존재하는 유전자의 발현은 증가하고 Y염색체 유전자의 발현은 감소함을 발견했다. 이러한 현상은 테쉴(Teshl)이 전사인자 중 하나인 열충격인자-2(HSF2; heat shock factor 2)와 결합하여 Y염색체 유전자들(Sly 및 Ssty 유전자)의 발현을 촉진하기 때문인 것임을 밝혔다. 
 
○ 요약하면 테쉴(Teshl)이 Y염색체 유전자들의 발현을 촉진하여 Y염색체를 가진 정자의 기능을 도와줌으로써 출생 성비 균형을 유지함을 밝혔다.
 
 
3. 연구성과/기대효과
 
○ 긴 비암호화 RNA의 돌연변이로 인해 출생 성비 불균형이 발생하고, 나아가 성비 왜곡(sex ratio distortion)이 발생하는 것은 생명 개체의 유지에 치명적이다. 본 연구성과는 긴 비암호화 RNA가 성비에 관여함을 최초로 밝힘으로써 성비에 대한 생물학적 및 유전학적 측면에서의 지식을 한 단계 발전시킨 계기가 되었다.
 
○ 이번 연구는 정소에서만 발현하는 긴 비암호화 RNA의 정자형성과정 동안의 역할을 밝힌 것으로, 원인 불명의 난임을 진단하고 치료하는 새로운 단서가 될 것이다. 현재 성장하고 있는 RNA 치료제 시장을 바탕으로 테쉴(Teshl)을 활용한 난임 진단 마커 개발 및 난임 치료제 개발의 기반이 될 것이다.

  

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