바이오인

1. 개요

가. 배경

1) 고령화 사회에 따른 치매의 증가

고령화 사회가 급속도로 진행됨에 따라, 치매 환자와 이에 따른 사회적 비용도 기하급수적으로 증가하고 있다. 현재 국내 치매 환자의 숫자는 72만명, 사회적 비용은 18조원에 이르는 것으로 추정되고 있으며, 현재와 같은 추세로 진행될 경우 2040년 치매 환자의 수는 168만명, 사회적 비용은 78조로 늘어날 것으로 예상된다. 하지만 치매 질환에 대한 초기 진단법의 부재로 조기 치료가 어렵고, 증상에 대한 조절만 가능할 뿐 근본적 치료법이 없는 실정이다.

2) 기존의 치매 치료제

치매 치료제는, 신경세포의 흥분성 독성(excitotoxicity)을 억제하는 NMDA 길항제(antagonist)계열의 Memantine과 아세틸콜린 가수 분해 효소 억제제(AChEIs, acetylcholinesterase inhibitors)인 Donepezil (Aricept), Rivastigmine (Exelon), Galantamine (Reminyl), Tacrine(Pfizer)이 있다. AChEI 중, Tacrine은 간독성의 부작용이 관찰되어 거의 사용되지 않고, 나머지 세 개의 약물은 현재 환자들에게 처방되고 있다. 이 계열의 치료제는 아세틸콜린의 분해를 억제함으로써, 아세틸콜린의 양과 이와 관련된 신호전달이 높게 유지한다. 이들은 보통 경증 및 중등도의 치매 단계에서 처방이 되며, 중증에서는 그 효과가 미미하지만 치매와 동반되는 신경학적 증상의 개선에 효능을 보여 많이 쓰이고 있다. Memantine은 중등도에서 중증의 치매 단계에서 효과를 보인다. 이와 같이 신경세포를 타겟으로 하는 치매 치료제들은, 일부의 치매 환자들에게 치매의 증상을 일시적으로 경감시키거나, 치매 진행의 속도를 늦추는 역할을 하기는 하지만, 근본적으로 질병을 치료하지는 못하며, 다양한 부작용을 갖고 있다.

나. 치매의 특징

1) 신경 세포 사멸

치매 환자의 뇌에서 일반적으로 나타나는 신경세포의 사멸은 치매의 후기 단계에 나타나는 세포학적 증상이다. 제시되고 있는 신경세포 사멸의 기작으로는 글루타메이트(glutamate) 에 의한 흥분성 독성(excitotoxicity), 산화적-질산화적 스트레스(oxidative-nitrosative stress), 타우병증(tauopathy) 등에 의한 신경세포의 자멸(apoptosis) 또는 자가 소화 세포 사멸(autophagic cell death)의 과정이 일어난다고 알려져 있다.

2) 독성 단백질 결집(toxic protein aggregates)

알츠하이머 환자의 뇌에서는 독성 단백질의 결집 현상이 나타나는 것으로 알려져 있다. 대표적인 예로 아밀로이드 플락(amyloid plaque) 또는 타우 신경섬유매듭(Neurofibrillary tangles, NFT)이 결집 형태로 나타난다. 아밀로이드 플락의 경우 아밀로이드 베타(Amyloid beta, Aβ) 단백질의 양이 많아짐에 따라, 올리고머화(oligomerization), 섬유화(fibrillization)가 순차적으로 일어나면서 플락이 형성되어, 세포에 독성 물질로 작동한다. 신경섬유매듭의 경우 신경세포의 신경다발에 존재하는 타우(tau) 단백질이 GSK3β 등의 인산화효소(kinase)에 의해 과인산화가 일어날 경우, 결집이 일어나서 매듭을 형성하여, 세포에 독성을 띄게 된다.

3) 비신경세포의 반응성(glia activation)

1906년, Alois Alzheimer는 최초로 알츠하이머 환자의 뇌에서 결집된 독성 물질 외에 비신경세포가 활성화 되어 나타나는 것이 관찰되었다. 또한 비신경세포의 활성화 정도와 알츠하이머 병증의 정도가 관련이 된다는 것을 발견하였다. 이후 연구를 통해 비신경세포의 활성화는 치매에서 흔하게 관찰되는 일반적인 현상이라는 사실이 밝혀지게 되었다.

치매 환자 및 치매 동물 모델에서 아밀로이드 플락 주변으로 비신경세포인 반응성 성상세포(reactive astrocytes)와 활성화된 소교세포(activated microglia)가 나타난다. 성상세포(astrocyte)는 플락 주변에서 세포의 가지 두께가 두꺼워지고, 그 개수가 많아지는 것이 관찰되고, 소교세포(microglia)는 가지가 뻗어진 형태(ramified microglia)에서 아메바 모양의 형태(ameboid microglia)로 보여진다. 이러한 반응성 성상세포 및 활성화된 소교세포의 기능은 아직 명확히 밝혀지진 않았지만, cytokine 및 ROS 등 염증 관련 물질 및 가바(GABA) 등 억제성 신경전달물질 등이 증가 및 분비되어, 신경세포의 사멸 및 인지 기능 저하에 기여한다는 연구가 이루어지고 있다.

2. 최근 연구동향

가. 신경세포를 중심으로 하는 치매 치료제 연구

1) 아세틸콜린(Acetylcholine) 관련 연구

알츠하이머 환자에게서 관찰된 콜린성 뉴런(cholinergic neuron)의 손실에 따른 콜린성 가설을 바탕으로, 아세틸콜린 가수 분해 효소 억제제(AChEIs, acetylcholinesterase inhibitors)가 첫 번째 치매 치료제로 개발되어 왔다. 아세틸콜린 신호전달이 활성화 되면, 시냅스가 장기강화(long-term potentiation)되고, adult neurogenesis 및 산화 스트레스를 조절한다는 연구 결과가 보고되어 있다. 또한 콜린성 수용체(AChRs)를 조절하는 약물도 개발되고 있다. M1 AChR을 제거하거나, 작용제(agonist)를 이용한 실험 연구에서, M1 AChR가 가용성 APP(soluble APP, sAPP)의 생성을 촉진하고, Aβ의 형성을 감소시키며, GSK3β를 억제하여 tau 인산화를 억제한다는 사실이 보고되고 있다. 이러한 사실을 바탕으로 한 임상 연구 결과, 다양한 종류의 M1 AChR의 부분 작용제(partial agonist)들이 치매 환자의 뇌척수액에서 Aβ의 양을 낮추는 역할을 한다는 것이 보고되었다.

2) NMDA 길항제(antagonist) 관련 연구

이후, 치매 환자들에게서 콜린성 신경세포의 손실 외에 글루타메이트(glutamate) 신경세포의 손실이 대뇌 피질(cerebral cortex) 및 해마(hippocampus)에서 광범위하게 관찰되었다. 치매 기작의 가설로서, 치매가 진행됨에 따라 시냅스 지역에 과량의 글루타메이트가 쌓이게 되고, 이는 N-메틸-D-아스파르트산 수용체(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDA receptor)를 과활성화 시켜서, 이에 의한 흥분성 신경독성(excitotoxicity)이 일어난다고 여겨지고 있다. 또한, NMDA 수용체가 활성화 되면, Aβ가 만들어질 뿐만 아니라, Aβ에 의해 NMDA 수용체가 활성화 된다는 사실도 보고된 바 있다. 이를 바탕으로 NMDA 수용체의 길항제(antagonist)가 두 번째 치매 치료제로 개발되어져 왔다.

최근에는 NMDA 길항제와 AChEIs가 함께 처방되었을 때, 치매의 치료 효과 및 인지 기능 개선에 도움이 될 것이라는 가설에 기반한 임상 연구가 진행되고 있다. 또한, 개발되고 있는 새로운 약물이자 천연 알칼로이드인 Huperzine A은 실험 모델에서 AChE 억제 효능과 함께 NMDA억제 효능 및 신경 보호 기능을 갖고 있다. 이 약물은 임상 1상, 2상에서 안정성을 보였으며, 경증-중등증 치매 환자들에게 인지 기능의 향상을 보여 기대를 받고 있다.

나. 독성 결집 단백질(toxic protein aggregates)과 관련된 치매 치료제 연구

연구자들은, 조기 발현되는 치매의 경우, 가족력이 있고 우성 유전(dominant inheritance)이 되는 것을 발견하였고, 유전자 연구를 통하여 아밀로이드 전구 단백질 (Amyloid precursor protein, APP) 및 프레세닐린(Presenilins, PS1 and 2)의 변이를 발견하였다. 각 유전자의 변이에 대한 세포학적 기작은 다양하지만, 이 변이에 의한 일반적인 결과는 아밀로이드 베타(Amyloid β, Aβ) 단백질, Aβ1-40 or Aβ1-42,의 증가를 초래한다. 또한, APP를 분해하는 효소인 BACE 1(β-site APP-cleacing enzyme 1)와 γ-secretase도 APP 및 PS와 함께 치매 치료의 중요한 타겟으로 부각되어 왔다.

치매 실험 연구를 위하여, APP와 PS 단백질의 변이를 이용하여 아밀로이드증(Aβ amyloidosis)을 유도하는 다양한 종류의 유전자 변형 생쥐 모델이 개발 되었다. 이러한 동물 모델들은 하나 또는 여러 개의 치매 관련 유전자를 변이시켜 제작하고, Amyloid plaque, 인지 장애, 신경전달물질의 감소, 비신경 세포의 반응 등 중요한 치매의 특징들을 나타낸다. 다양한 amyloidosis 실험 동물 모델에서 Aβ plaque의 정도와 인지 장애와의 긍정적인 상관관계가 관찰되었고, 이러한 강한 상관관계 때문에 Aβ plaque이 치매 증상의 원인이라고 생각하게 되었다. 이를 아밀로이드 가설(Amyloid hypothesis)이라고 한다. 하지만, 실제 치매 환자에게서는 plaque의 정도와 치매 증상과는 유의미한 상관관계가 보이지 않는다. 뿐만 아니라, APP관련 유전자 변형 모델에서는 tau pathology는 잘 보여지지 않는다. 따라서 tauopathology에 대한 모델을 만들기 위하여 연구자들은 tau 유전자 또는 tau 변이유전자를 과발현한 유전자 변형 모델을 이용한다. 이 모델에서는 신경세포의 tau를 포함하는 filament의 이상을 보이고, 치매 환자에게서 보여지는 neurofibrillary tangles(NFT)이 관찰된다.

최근에는 Aβ의 항체를 이용한 능동 면역법(active immunization)이 개발된 후, 이를 APP실험 동물 모델에 적용한 결과, amlyloid 침착이 줄어들고 인지 능력이 회복되는 결과를 보였다. 하지만 이후의 연구 결과를 통하여, Aβ항체에 의해 plaque의 양이 변하지 않으면서 인지 능력이 회복되는 것을 발견하였고 이를 통해 plaque이 형성되기 전의 Aβ 결합체가 독성물질로 작용한다는 사실을 알게 되었다.

다. 뇌염증(brain inflammation), 산화 스트레스(Oxidative stress) 및 미토콘드리아(Mitochondria)를 타겟으로 하는 치매 치료제 연구

1) 뇌염증 및 가바(GABA)

연구자들은 신경 세포의 퇴행이 일어나기 전, 치매의 초기 단계부터 뇌염증의 정도가 증가한다는 것을 관찰하였다. 95% 이상의 치매 환자가 유전적 요소를 갖고 있지 않고, 환경적 요소가 원인인 산발적 치매라는 점을 고려하면, 뇌염증에 의한 치매가 일어날 가능성은 매우 높다고 할 수 있다. 이를 바탕으로, 뇌염증에 의하여 어떻게 치매가 진행되는지에 대한 기작 연구가 활발히 이루어지고 있다. 최근에는 아밀로이드 증을 유도하는 치매 실험 모델을 이용하여, 아밀로이드 플락 주변에 분포하는 반응성 성상세포에서 억제성 신경전달물질인 가바(GABA)의 분비가 증가하고, 이것이 치매의 증상을 유발한다는 것이 밝혀졌다. 또한, 가바의 생성을 억제하였을 때, 치매의 증상이 회복되는 것을 관찰하였다. 이러한 결과는 성상세포의 억제성 전달물질 및 관련 기작이 치매 치료의 중요한 타겟이 될 수 있다는 것을 시사한다.

2) 활성 산소(Reactive oxygen species, ROS)

산화 스트레스는 치매가 진행됨에 따라 증가된다고 알려져 있으며, 세포에 독성을 갖는다. 하지만 산화 스트레스를 줄일 수 있는 비타민(E, C, carotenoids)이나 식물 속 화학물질(phytochemical)같은 항산화 물질들에 대한 효능은 실험 동물 모델을 이용한 연구와 임상 실험 결과에 있어서 차이를 보인다. 아밀로이드증 치매 모델에서 비타민 E를 주입하였을 때, 지질 과산화(lipid peroxidation)이나 plaque의 정도가 감소하는 결과를 보였지만, 치매 환자에게 투여했을 경우 그 이점이 명확하게 나타나지 않았다.

비슷하게, 흔히 쓰이는 플라보노이드(flavonoid)나 카로티노이드(carotenoid) 계열의 항산화 물질들은 실험 모델에서는 신경세포의 보호 효과를 보였다. 플라보노이드 계열의 약물인 Rutin은 rat 모델에서 뇌염증을 줄이는 결과를 보여주고, 카레에 많이 함유되어 있는 폴리페놀 성분의 노란색 향신료인 커큐민(curcumin)은 치매 동물 모델에서 항산화, 항염증의 효능을 보일 뿐만 아니라, 아밀로이드를 분해하는 성질을 보여 주었다.

또한, Aβ에 의한 뇌염증을 줄이고, β-secretase와 AchE를 억제한다는 보고도 있다. 하지만 임상 연구에서는 커큐민에 대한 유의미한 효능을 보여주는 보고는 아직 없다. 항산화 물질인 레스베라트롤(resveratrol)을 많이 함유하고 있는 블루베리나 적포도의 성분을 이용한 연구에서도, 실험 동물 모델에서는 plaque을 줄이고 행동 인지 장애가 개선되는 효과를 보여주었으며, 역학 연구에서도 와인을 많이 소비하는 경우 치매의 위험이 낮아진다는 연구도 있다. resveratrol은 현재 임상 2상 중에 있다. 또다른 항산화 물질인 멜라토닌(melatonin)은 Aβ 생성 및 결집의 억제, amyloid firbil의 형성 억제 및 tau 과인산화의 억제 등 다양한 경로로 동물 모델에서 치매 증상에 효능을 보이고 있다.

치매 환자에서도 인지 기능 및 신경 정신병적 수행 능력이 개선되는 결과를 보여주었다. 하지만 Aβ plaque이 침착된 후에는 그 효능이 보이지 않는다는 보고가 있다. 이는 melatonin은 병의 초기 단계에 신경세포 보호 효과가 있을 것으로 생각된다. 현재 멜라토닌은 임상 2상이 진행 중에 있다. 이 외에도 멜라토닌 수용체 작용제(agonist)가 치매 동물 모델에서 효과를 보이고 있다. 이렇게 동물 모델에서 효과를 보이는 천연물 항산화제들이 임상 실험에서 실패하는 주요한 이유로, 뇌의 산화 스트레스를 효과적으로 감소시킬 수 있는 높은 효능의 항산화제의 부재와 처리 농도, 세포 주변 환경에 따른 산화 촉진제로의 작용을 그 요소로 들 수 있다.

산화 스트레스와 관련하여, 항산화 성질을 갖는 천연물 이외에, 세포 내부적인 항산화 경로를 활성화 시키는 전략도 이용된다. Nuclear receptor factor 2(Nrf2)라는 단백질이 활성화 되면, 이는 세포질에서 핵안으로 이동한뒤, 다양한 항산화 관련 유전자의 antioxidant response element(ARE)에 작동하여 이 유전자들을 발현시킨다. 치매 환자에서 이 Nrf2/ARE 경로가 억제되어 있다는 보고에 근거하여, Nrf2 경로를 활성화시키면, Aβ에 의한 신경 독성이 완화된다는 보고가 있다.

마지막으로, 활성산소(Reactive oxygen species, ROS)를 생산을 조절하기 위하여, 미토콘드리아를 타겟으로 하는 Coenzyme A10(CoQ10), Idebenone, acetyl-L-carnitine, R-a-lipoic acid 등은 모두 실험 동물 모델에서 산화 스트레스를 줄여주고, 염증 단백질들의 발현을 억제하는 효과를 보여주지만, 임상에서는 큰 효과를 보이지 못하고 있다. 또한, 뇌세포의 미토콘드리아에서 활성산소를 생산하고, 치매 상황에서 그 활성이 증가되는 모노아민 산화효소가 치매의 중요한 타겟으로 주목받고 있다.

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