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BioINpro [KRIBB 워킹그룹] 지속가능 세계를 위한 미래푸드 지속가능 세계를 위한 미래푸드2023년도 KRIBB 워킹그룹이슈페이퍼 제 10호 ◈ 목차1. 개요2. 주요 동향 및 이슈 2.1 신규 식품 소재 연구 2.2 배양육 생산 최신 기술 동향 2.3 배양육의 환경·사회적 영향3. 결론 및 시사점 ◈본문1. 개요□ 미래푸드의 정의○첨단기술이 이머징 되는 미래 푸드 기술╶︎미래 푸드(Future Foods) 기술은 현재 섭취하고 있는 식품의 영양원을 유지하면서 인류의 지속가능한 개발과 발전을 위하여 원료물질에서 소비에 이르기까지 환경에 대한 영향과 인간의 건강을 고려하여 기존의 농축수산 산업에서 얻어지는 식품소재에 혁신적 생물공학기술을 도입하여 새로운 식품소재 및 첨가물 등으로 생산, 제조, 관리, 소비, 처리하는 등의 일련 과정을 포함한 기술로 정의함╶︎미래 푸드에 대한 관심은 전세계적인 인구증가와 이에 따른 식량, 유용 자원 감소뿐 아니라, 최근의 지구적 기후변화로 인한 농축수산 1차 산업의 수확량의 급격한 감소, 그리고 환경오염에 따른 식량 안전(food safety)의 위기라는 과제에 인류가 직면하면서 증가되고 있음╶︎여타 기술과 달리 식품은 인류의 생존을 위한 필수 자원으로, 식품안전, 소비자 건강, 수요공급, 환경이슈, 사회적 요구와 더불어 대중의 선호도, 기호와 취향 그리고 지역적, 국가적 공급망 등 과학적 기술뿐 아니라, 인문 사회학적인 복잡한 요소를 포함하고 있음╶︎특히, 기존의 단지 생존 유지를 위한 식품을 넘어 최근 퍼스널케어, 환경보호, 동물복지, 종교와 같은 개인적, 사회적 니즈에 따라 식품의 기호도가 바뀌게 되면서 의약 대체, 환경부하 저감, 비건 등 다양한 사회적 요구에 부합하는 방향으로 생명공학 기술을 사용한 미래푸드 개발이 진행되고 있음[2]╶︎또한, 타 첨단 바이오 기술과 달리 미래푸드 기술은 원료 제품의 생산에서 가공, 포장, 소비, 폐기 등의 일련의 과정을 포함하는 전과정평가(Life cycle assessment, LCA)를 통해 현재에 인류가 직면한 글로벌 기후변화의 대응, 기후변화에 따른 식량안보, 그리고 미래의 지속가능한 인류사회의 유지 발전에 핵심 목표가 있음╶︎따라서 미래푸드 개발은 하나의 개별국가 이슈가 아닌 전세계적 메가트렌드로 ‘건강, 첨단 기술 발전, 국가 간 인구변화, 급격한 자연-환경 변화, 세계경제 및 국제간 통상’의 5가지의 관점이 통합적으로 작용하는 이머징 산업 분야임출처 : Sowcharoensuk, C. (2022) Future food industry[그림 1] 미래푸드가 관련 있는 과학적, 경제적, 사회적 이슈의 범주2. 주요 동향 및 이슈2.1 신규 식품 소재 연구□ 전통적 식품 소재에서 탈피한 신규 식품소재○식용곤충(Edible insects)╶︎특정 곤충을 식품으로 사용하는 것은 제한적 지역, 문화에 따라 오랜 역사가 있으나, 서구사회에서 새로운 단백질, 영양원, 유용 지방산, 미네랄 등을 포함한 식품으로 인정받기 시작한 것은 최근의 일로, EU의 경우 2015년에 유럽의회의 가이드라인(Regulation (EU) 2015/2283 of the European Parliament and of the Council)에서 신규 식품으로 지정된 이후, 해당 법령이 발효된 2018년 1월에 이르러 식용 곤충이 유럽시장에 선보이기 시작함╶︎식품으로서 식용곤충 소재는 식품뿐 아니라 사료용으로 사용 가능하여 기존 축산 기반 단백질 생산에 비해 제한적 토지, 소량의 물, 최소한의 에너지 사용을 통해 적은 이산화탄소 배출로 환경부하를 최소화한다는 장점이 있음╶︎식용곤충으로 산업적으로 사용되고 있는 곤충은 black soldier flies, yellow mealworms, lesser mealworms, crickets, grasshoppers, house flies 등이 있음╶︎그러나 곤충소재에는 포자를 생성하는 Bacillus cereus 균이나 식중독을 유발하는 Salmonella sp.와 Campylobacter sp.같은 균이 존재하여 비위생적인 가공시 식중독을 일으킬 수 있는 위험이 내재되어 있음. 또한 사육시 사용되는 사료에 따라 중금속이나 농약 오염과 같은 위험이 존재함. 더불어, 곤충유래의 단백질은 잠재적인 알레르기를 유발할 수 있는 요인을 내재하고 있어 광범위한 식품소재로 사용하기 위해서는 해당 문제에 대한 연구가 필요한 것으로 보고됨○해파리(Jellyfish)╶︎해파리는 해양무척추 동물의 일종으로 지구온난화에 의한 해수온도 상승에 따라 개체수가 급격하기 증가하기 시작하면서, 해안의 수족관의 배수시설, 어업활동에 사용되는 구조물 파쇄 등에 많은 장애를 일으키는 원인 제공자로 알려져 있으며, 특히 먹이사슬에서 특정 어족과 경쟁 관계에 있어 어족 자원의 감소 문제의 원인으로 대두되고 있음╶︎전통적으로 아시아권에서 식용하고 있는 해파리 종 중 식용 가능한 해파리가 저탄수화물과 지방, 높은 단백질 함량과 미네랄 등 영양학적으로 우수한 미래푸드 자원으로 관심이 증대되고 있음╶︎식용가능한 해파리로 Rhopilema spp.와 Stomolophus meleagris 두 종이 있으며, 2018년 기준으로 30만 톤이 어획됨╶︎하지만 해파리는 여타의 수산물과 같이 유통과정에서 해양 병원성 미생물 감염이 발생할 수 있으며, 해수 속 중금속의 축적, 해파리 먹이인 조류에서 오는 톡신, 잠재적인 알레르기 인자에 대한 우려가 존재함. 더불어 다른 수산물과 마찬가지로 해파리에서도 해수 속 미세플라스틱 축적에 대한 위험이 있는 것으로 보고되어 있어, 해산물에 포함되어 있는 미세플라스틱과 인간의 건강에 대한 추가적인 정밀한 연구가 필요함○식물기반의 대체 식품소재(Plant-based alternative)╶︎식물기반의 식품소재는 건강, 환경, 동물복지, 종교적 신념 등 다양한 이유로 동물 유래의 식품을 대체하는 소재로, 식품가공기술로 동물 유래의 육류, 낙농제품, 달걀 등을 유사한 맛, 풍미, 식감 등을 유사하게 재현시킬 수 있어 최근 급격하게 성장하는 분야임. 2020년에 보고된 전세계시장은 294억 달러 규모였으며, 2030년까지 1,620억 달러로 5배 이상 시장이 확대될 것으로 예상하고 있음╶︎식물기반의 대체소재는 환경*과 영양학**적 2가지 측면에서 다른 식품 소재에 비해 가장 주목받고 있는 분야임⁎︎환경 이슈에 있어 축산산업은 지구온난화 가스 방출, 토양침식, 과다한 물 사용, 동물 배설물에 의한 수계의 부영양화 등의 문제로 인해 환경부하가 적은 식품 유래의 대체 소재가 부각되고 있음. 다양한 식품 소재 중에서 특히 콩 대체소재가 영양학적 측면에서 고함량의 단백질원뿐 아니라 환경 중 질소고정을 통해 토양의 비옥도(soil fertility)를 증가시킨다는 점에서 주목받고 있는 소재임⁎︎* 영양학적 측면에서는 식물유래의 소재는 고함량의 식이섬유가 포함되어 있어 동물 유래의 식품에 비해 소화계 질병을 현저히 저감시킨다는 보고가 있음. 하지만 식물 유래의 대체 소재에 포함된 영양소가 동물유래의 단백질과 완전히 동일하지 않으며, 특정 영양소, 미네랄의 부족 또는 가공시 상대적으로 높은 염의 함량 등에 대한 논쟁이 있음╶︎단백질원으로 식품소재는 견과류, 씨앗, 씨리얼, 식물의 덩이줄기(tubers)가 있으며, 추가적으로 버섯 소재가 포함되며 균사체 곰팡이인 Fusarium veneatum 유래의 mycoproteins이 대표적 사례로 알려짐. 지질(fat) 소재로는 카놀라유, 코코넛버터, 코코넛오일, 해바라기씨유 등이 사용되거나 이들의 혼합제재가 사용됨. 특이적으로 식물기반의 대체육 성형 소재로 메틸셀룰로즈(methylcellulose) 고분자가 식물성 단백질의 성형이나 유화(emulsifier)를 위해 사용되고 있음╶︎식물기반 소재는 다른 대체 소재와 달리 많은 식용식물을 이용할 수 있어 식품 가공기술을 활용하여 소비자의 기호에 부합하는 다양한 비타민, 미네랄, 폴리페놀 등과 같은 다양한 첨가물을 추가할 수 있으며, 식물 고유의 색상을 사용하여 유사한 육가공제품을 대체 할 수 있는 기능성 바이오식품 개발을 개발할 수 있음╶︎단점으로는 식물 유래의 소재를 사용하기 때문에 포자를 생성하는 Bacillus spp.와 Clostridium spp.의 오염 가능성이 존재함. 특히, 탄수화물 및 단백질로 존재하는 영양원을 추출하여 가공하는 프로세스가 동물유래의 소재 가공보다 복잡하고, 영양소, 맛, 식감, 풍미 등을 위해 저온가공이 필요하여 공정상 미생물 감염에 노출될 위험이 있음╶︎또한 식물 유래의 식품에 존재하는 곰팡이로부터 분비되는 곰팡이독소[Mycotoxins], 식물 유래의 잠재적 알레르기 인자들, 그리고 영양소 흡수를 방해하는 phytic acid, 단백질저해제, 렉틴, 사포닌, 이소플라빈 및 유도체들은 anti-nutrient의 성분으로 작용할 가능성이 있음. 또한 식물 유래의 소재들은 농업에서 얻어지는 소재로 수확량 증대를 위해 사용되는 화학적 농약, 비료 성분 오염과 토양으로 부터 식물내 중금속 축적에 대한 우려가 있음╶︎하지만 현재 단계에서 식품 유래의 소재는 동물유래의 단백질소재를 대체하는 대안으로 인식되고 있으며, 전세계적인 시장규모나 소비자 선호도가 점진적으로 증가하고 있는 추세임○해조류(Seaweeds)╶︎해조류가 대체 식품소재로 주목받는 가장 큰 이유는 지구온난화의 원인인 이산화탄소를 광합성으로 고정화하여 바이오매스를 만들 수 있을 뿐 아니라 담수 수계가 아닌 해수를 사용하기 때문에 물이용 저감, 그리고 육지가 아닌 바다를 사용하여 제한된 농경지 해결이라는 점에서 지속가능한 인류의 발전을 이룰 수 있는 미래푸드 소재이기 때문임╶︎식품소재뿐 아니라 해안 근처의 거대조류는 어패족 자원의 먹이와 산란-서식지를 제공함으로써 해양바이오 생태계의 복원을 가능하게 한다는 점과 최근 기후변화로 빈번하게 발생하는 거대 태풍이나 폭풍시 조류에 의해 파괴, 유실되는 인공양식시설에 비해 안전한 구조물로 사용되어 어족자원의 보호에 도움이 된다는 장점도 있음. 또한 해조류는 해양에서 대기중의 이산화탄소 흡수를 통해 이산화탄소의 저감과 해양의 산성화를 방지해 급속한 기후변화를 완화할 수 있으며, 폭우, 태풍, 폭풍과 같은 급격한 육지 담수의 해양으로 유입과정에서 과량의 인과 질소를 제거하여 유해 미세조류의 번식을 막아주는 환경정화 작용을 수행함╶︎한국을 비롯한 일본, 중국의 동북아시아 문화에서는 해조류가 식품으로 오랫동안 사용되고 있으나 서구권에서는 최근 들어 해조류가 건강식품으로 부각됨에 따라 점진적으로 소비량이 증가하고 있는 추세임⁎︎※ 2016년 해조류 생산 통계자료에 따르면 전세계적으로 약 3천만 톤의 해조류가 생산되었으며 국가별로는 중국 47.5%, 인도네시아 38.7%, 필리핀 4.7%, 한국 4.5%, 대만 1.6%, 일본 1.3%, 말레이시아 0.7% 순으로 전세계에 공급되고 있는 해조류의 거의 대부분이 태평양의 아시아 국가에서 생산되는 것으로 보고됨╶︎해조류는 다양한 미네랄(철, 칼슘, 요오드, 칼륨, 셀레늄)과 비타민(특히 바티만 A,C,B-12)을 포함하고 있을 뿐 아니라 비-어류성 오메가-3 장쇄지방산, 수용성 다당체, 그리고 유용한 다양한 단백질을 포함하고 있음╶︎또한 해조류는 종류에 따라 항염증, 프리바이오틱, 항산화 등 다양한 생리활성물질을 포함하고 있어 건강증진에 효능이 우수한 것으로 알려짐. 이 외에도 축산사료로 활용할 경우 80% 이상의 메탄가스의 저감 효과가 있는 것으로 보고되어, 지구온난화 방지에 도움이 될 수 있음╶︎또한 중금속 흡착, 제거를 통해 해양의 중금속을 감소시킬 뿐 아니라 해수중의 중금속 함량 분석에 인디케이터로 활용될 수 있음.╶︎식품 소재 측면에서는 해조류 다당체의 특이한 물성은 식품, 음료, 의약, 의료, 화학 등 다양한 소재로 활용 가능하며, 특히 생체적합도가 뛰어나 식품 이외에 바이오의료용 소재로 활용이 증가할 것으로 판단됨. 농업소재로는 비료로 사용시 토양세균 및 곰팡이에 저항성이 높고, 보습력, 영양 성분이 뛰어나 토양의 비옥도를 증가시킬 수 있음╶︎하지만 해조류도 다른 식품소재와 마찬가지로 Vibrio vulnificus와 Vibrio parahaemolyticus와 같은 해양 감염성 미생물에 대한 오염가능성이 있으며, 우수한 중금속 흡착능으로 인한 중금속 및 요오드 과다 축적에 대한 우려가 있음. 더불어 해양조류 유래 톡신(toxin)이나 식물독소[phytotoxin]에 대한 노출 가능성이 있어 지속적인 모니터링이 요구되고 있음. 또한 해조류 단백질에 대한 알레르기 및 2011년 일본 후쿠시마 사고 이후에 방사능물질의 해양유출에 따른 해조류의 특정 핵종 물질의 축적, 그리고 해양오염 중의 하나인 거대 및 미세 플라스틱에 혼합 우려가 지속적으로 제기되고 있음○세포기반의 인공배양 식품소재(Cell-based food production)╶︎세포기반의 인공배양 식품소재는 전통적인 육상이나 수계의 식품소재를 대규모 사육이나 양식 그리고 도축과 같은 프로세스를 거치지 않고 in vitro 상에서 동물세포 배양과 같은 방법을 통해 하나의 완전한 가축 개체 없이 원하는 부분의 육류만을 얻는 방법임⁎︎※ 세포기반의 육류소재는 animal-free, artificial, cell-based, cell-cultured, cellular, cuelty-free, cultivated, in vitro, lab-grown, staughter-free, synthetic, test tube, vat-grown과 같은 수식어로 알려져 있으며, 통일된 명칭 없이 ‘cultured, cell-based, cultivated’란 수식어들이 따라다니는데, 이는 ‘무동물(animal-free)’, ‘청정(clean)’, 또는 ‘무도축(slaughter-free)’의 육류라는 의미를 포함함╶︎세포기반의 육류는 다음과 같은 일련의 단계를 거쳐 일반적인 육류와 동일한 형태의 세포로부터 배양한 육류로 생산됨: (1) 원하는 동물로부터 원하는 부분의 세포 채취; (2) 세포 준비, 증식, 분화; (3) 3D 형태의 조직형성을 위해 마이크로캐리어나 주형에 세포부가 및 생물반응기를 통한 대량 배양; (4) 최종 세포로 만들어진 조직 회수;(5) 성형 및 첨가제 추가를 통한 식품 가공출처 : GFI(2022)[그림 2] 세포기반의 배양육 기반의 푸드 생산의 기본적 개념╶︎세포로부터 육류 형태의 완제품 생산시 각 단계별 잠재적인 위험과 고려사항은 첫째, 동물감염 질병의 교차오염, 둘째, 잔여물과 부산물 발생, 셋째, 외부소재의 이입, 넷째, 미생물에 의한 오염이 있음(표1) [표 1] 배양육 생산시 잠재적 위험 및 고려할 단계구분동물감염 질병 교차오염잔여물과 부산물외부소재 또는 추가 프로세스미생물에 의한 오염가능성세포선별√√ √생산√√√√회수 √ √식품가공 √√√출처: FAO, Thinking about the future of food safety (2022)(1)세포 선정시: 배양육에 사용되는 세포 채취시 살아있거나 도축된 동물로부터 동물 감염 질병의 교차오염이 있을 수 있으며, 특히 세포배양시 사용되는 동물유래의 배지는 바이러스, 미생물, 원생동물, 프리온 등의 감염 위험성이 상재함으로 우수위생관리(GHP, Good Hygiene Practices) 준수가 필요함. 특히 세포배양시 항생제를 사용하기 때문에 잔류 항생제에 대한 논쟁 요소가 존재함(2)성장배지 요소: 동물혈청 기반의 배양 배지는 항상 미생물 오염에 대한 우려가 항상 존재함. 해당 문제 해결을 위해 무혈청 배지 또는 이와 유사한 100여종의 배지가 사용되고 있음(3)3D 지지체 부가: 세포배양을 통해 일정 크기로 성장시키기 위해서는 3D 지지체가 필요한데 세포 성장 후에는 제거가 불가능하기 때문에 식용 가능한 재질이어야 하며, 잠재적인 알레르기 반응에 대한 평가가 필요함(4)물리화학적 특성 변화: 일정한 수준까지 세포가 세대를 계속하여 성장하는 과정에서 세포의 유전형 또는 후생유전적 변화가 나타날 가능성이 있어 상시 모니터링 필요함(5)동결보존제: 세포주 보관시 사용되는 이뉼린이나 소비톨 같은 동결보존제 물질이 세포 배양시 포함된 가능성이 있기 때문에 최종 배양육에 포함여부 확인 필요함(6)공정 과정 중 미생물의 오염: 식품 가공이나 세포의 배양 등 공정상에는 항상 미생물의 오염 가능성이 내재하고 있어 GMP 및 GHP 수준의 가이드라인 준수 여부와 최종 배양육 제품 제작시 사용되는 첨가제의 위해요소분석(Hazard Analysis)과 중요관리점(Critical Control Point), 즉 해썹(HACCP)을 고려할 필요가 있음╶︎최종 산물의 안전성 평가의 경우, 배양육을 사용한 식품제조에 대한 국제 가이드라인 제작을 위하여 2021년부터 유엔 식량농업기구(Food and Agriculture Organization, FAO)와 국제보건기구(World Health Organization, WHO)는 화학적 첨가제, 잔류물과 오염물질, 미생물 오염 평가, 독성과 알레르기 평가를 위한 화학, 생화학, 물리적 성분분석, 영양분 분석 등 다양한 관점에서 개별적인 배양육 사례별 분석이 시작되고 있으나, 현재까지 공식적인 가이드라인, 규정 등은 제시되지 않은 상황임2.2 배양육 생산 최신 기술 동향□ 배양육 관련 연구 논문 및 산업계 동향○배양육 관련 논문 동향╶︎2021년도에 Good Food Institute(GFI, http://gfi.org)에서 조사한 바에 의하면 산업체와 대학을 비롯한 연구기관에서 배양육에 대한 혁신적 연구 진행하고 있음. 2010년부터 ’21년까지 11년간의 ‘배양육(cultivated meat)’ 연구 논문 조사결과, 2019년부터 논문 수가 2배씩 성장하여 2021년에는 거의 90편 정도의 논문이 발표된 것으로 나타남. 논문의 종류는 50여 편이 리뷰논문이며 나머지가 실험논문으로 알려져 있음(그림 3)출처 : GFI(2022)[그림 3] 배양육 관련 논문의 출판 추이╶︎또한 GFI award research grant로 2021년에는 open-access R&D로 22개 2022년에는 15개의 기술이 선정되었음. 향후 배양육 분야의 다양한 기술은 빠른 속도로 발전하여 현재 시장진입에 장해요소인 제품의 가격인하를 위한 다양한 기술이 개발될 것으로 예상됨○배양육 관련 산업계 동향╶︎2013년에 최초로 실험실 소고기 버거가 출시된 이후로 ’20년 12월 싱가포르에서 세포배양을 통한 닭고기 너겟이 선보였으며, ’22년 현재 전세계적으로 156개 기업*이 유사한 기술을 기반한 제품 개발을 수행하고 있는 것으로 보고됨(그림4)⁎︎국가별로 미국 43개사, 이스라엘 17개사, 영국 17개사, 싱가포르 12개사 등이 있으며, 이들 기업은 육류, 닭고기, 생선, 수산식품, 낙농식품 및 달걀 등 다양한 동물과 그 유래의 제품 생산에 대한 포트폴리오를 보유함출처 : GFI(2022)[그림 4] 배양육 관련 회사들의 핵심 사업 분야 및 기술 정보╶︎60% 이상의 기업이 배양육의 제형, 제조 기술을 집중적으로 수행하고 있음. 나머지 40%는 실험실 단계의 세포배양, 배양최적화, 배지개발, 첨가물 개발 등의 업무를 주로 수행하고 있음(그림5)╶︎하지만 2022년 현재 미국과 싱가포르 2개 국가만 배양육의 상업적 허가가 이루어져 판매가 되고 있음출처 : GFI(2022)[그림 5] 2022년도 기준 대륙별 국가별 배양육 관련 업체의 수(A)와해당 업체의 핵심 산업별 분포도(B)□ 최근(2019~2022)의 개별 기술의 개발 동향○세포주(Cell lines)╶︎연구분야 범위: 배양육 개발의 세포주 연구는 현재 소비되고 있는 다양한 육류, 어류, 패류, 갑각류 등의 전분화능 줄기세포(Pluripotent stem cell)와 성체 줄기세포(adult stem cell) 등에서 세포 채취, 잠재적인 분화 성장, 대사, 특정 배지 등의 전반적인 연구분야를 포함함╶︎노르웨이 오슬로 대학의 Sullivan 박사와 연구팀에서는 대서양 연어, 소, 돼지 등의 다양한 동물과 어패류 등에서 배양육 개발에 사용된 세포주 채취를 위한 키트와 세포주 보관 등의 방법을 개발하고 있음╶︎스위스 ETH의 Bar-Nur, O. 교수 연구팀은 배양육 사용을 위해 섬유아세포(fibroblasts)를 바로 유도근육전구세포(induced myogenic progenitor cell)로 전환하는 연구를 수행하고 있으며, 근육 전구세포(Muscle progenitor, i.e. myoblast)를 저분자 물질과 혈청제거를 통해 근섬유(muscle fibers)로 분화시키는 연구를 수행하고 있음╶︎미국 플로리다의 Monte Marine Laboratory의 Dr. Marin, K.과 Dr. Walsh, C. 연구팀에서는 최적의 해양 배양육 어패류 개발을 위해 Redfish(Sciaenops ocellatus)와 whiteleg shrimp(Litopenaeus vannamei)에서 선별된 세포의 증식특성(Proliferative properties)과 분화능(differentiation potential)을 연구하고 있으며, 만들어진 세포주에서 분화 유도 근분화(inducing myogenesis)방법을 연구 중임. 또한 해양 동물 유래의 세포의 배양 및 유지를 위한 방법 및 제반 기술을 위한 연구를 수행 중임╶︎미국 Tufts University는 대서양 연어(Atlantic salmon)에서 근육줄기세포(myosatellite cell)를 분리하여 연속 배양이 가능한 세포주 개발을 수행하고 있음. 특히 해당 세포주를 무혈청 배지에 적응시키는 방법을 통해 높은 분화능을 갖는 세포주 개발 연구를 진행 중임╶︎덴마크의 Aarhus University에서는 소에서 분리된 근육세포를 사용하여 보관시간, 방법 및 근육분화도의 확인을 통해 배양육에 사용되는 초기 세포주의 최적화에 대한 연구를 수행하고 있음╶︎싱가포르의 A*STAR 프로그램에서는 CRISP Meats Program(CentRe of Innovation for Sustainable banking and Production of Cultivated Meats)을 통해 식품으로 사용될 배양육 개발 위한 세포주 개발과 보관에 대한 연구를 수행 중임╶︎일본 게이오대학 Dr. Tsuruwaka, Y.와 교토대학, 미국 UC Davis Dr. Shimada, E. 교수 공동연구팀은 버려지는 쥐치(thread-sail tilesfish)의 지느러미(fish fins)로부터 fibroblast와 유사한 세포(fibroblast-like cells, ‘deSc’: dedifferentiated Stephanolepis cirrhifer)를 분리하여 유전자 조작없이 다양한 혈청의 처리 또는 여러 가지 배지에서의 배양을 통해 신경필라멘트(neurofilaments)와 지방세포(adipocytes)로 분화되는 것을 확인하였으며, 다층 및 3차원 세포배양을 통해 회초밥에 제작에 적용가능한 어류 배양육 ‘aquatic clean meat’ 기술을 선보임[20]╶︎노르웨이의 Norwegian University of Science and Technology의 Dr. Per Bruheim 교수 연구팀은 최초로 랍스터(Lobster, Homarus gammarus)의 근육모세포(primary muscle cells)를 분리하여 배양하는 데 성공함╶︎미국 Tufts University의 Dr. Kalpan 교수팀은 소 근육에서 분리된 위성세포(satellite cell)에 유전적으로 Bovine Telomerase reverse transcriptase(TERT)와 Cyclin-dependent kinase 4(CDK4)를 코팅하는 유전자를 세포내에서 항시 발현할 수 있도록 CMV 프로모터 하에 클로닝하여 세포에 도입 후, 장기배양을 통해 세포의 사멸을 조사한 결과 TERT에 의해 세포내 telomere가 유지되고 CDK4에 의해 cell cycle progression이 유지되는 죽지 않는 세포(immortalized bovine satellite cells)를 개발함○세포배양 배지(Cell culture media)╶︎연구분야 범위: 세포배양 배지는 배양육 생산을 위한 영양소 및 성장인자 등 세포배양에 사용되는 모든 요소를 포함함. 이 분야는 완제품인 배양육이 식품으로 사용되기 위해서 비동물성(animal-free) 및 식품 규격에 맞는 첨가제(food grade ingredient)의 사용이 요구되기 때문에 전체 배양육 생산공정에서 가장 높은 생산 비용이 소모되는 분야임╶︎따라서 본 기술은 배양육 개발 있어 생산 단가저감을 통한 시장진입과 직결되므로 핵심 기술적 내용이나 방법에 대한 자세한 설명은 공개되어 있지 않고 어떠한 대상에 기존 기술 대비 소요비용 절감에 대한 내용만 알려져 있음╶︎일반적으로 세포배양시 동물유래 혈액의 혈청을 사용하는데 이 혈청에는 성장인자들, 단백질, 호르몬, 지질, 영양분 등이 함께 포함되어 있음. 비동물성 배지 개발에 있어서는 대다수의 기술이 무혈청배지(serum free medium) 개발과 세포배양에 필수적으로 요구되는 성장인자(예를 들어 TGF-β1, FGF2)와 단백질(albumin, transferrin)을 재조합 단백질이나 식물체에서 대체 단백질을 추출하여 사용하는 방법이 연구되고 있음. 배지에 들어가는 영양분은 미세조류에서 추출하여 첨가하는 방법들이 연구되고 있음○지지체(Scaffolding)╶︎연구분야 범위: 배양육의 세포 배양시 일반적인 육류 모양으로 세포가 성장하기 위해 사용하는 것이 지지체로, 영양성분 및 산소 전달, 세포 성장시 부산물의 제거와 부착된 세포의 분화를 용이하게 하는 소재임. 특히 배양 세포와의 친화성과 부착이 잘되는 최적의 소재, 식용가능성 및 생산단가가 핵심 고려 요소임╶︎중국 Zeijang 대학 연구팀에서는 어류 유래의 젤라틴(gelatin)과 알지네이트(alginate)를 바이오잉크의 원료로, 바이오프린터 기술로 p53 저해제와 Yap 활성제를 부가하여 Tgf-β와 Notch signal을 저해하는 방법을 통해 어류근세포(Piscine satellite cells, PSCs)와 지방세포의 충진(filling)하여 20x12x4 mm의 3차원적인 조직-같은 어류 필렛을 제작함╶︎포르투갈 Lisbon 대학팀에서는 해조류 유래의 κ-Carrageenan 지지체를 섬유화한 바이오잉크를 사용하여 L929 마우스 섬유아세포(fibroblast)를 배양하는 데 성공하였으며, 향후 sea bass cells을 전기방사하여 해당 소재에 적용할 예정임╶︎또한 alginate, gelatin 등 다양한 식용가능한 고분자 소재를 이용하여 식물 단백질을 코팅하여 배양된 세포를 고정화하는 방법, 곰팡이 균사체를 배양하는 방법, 고분자 소재 표면의 개질을 통한 세포고정화, 마이크로캐리어 등 여러 가지 소재 개발을 통해 배양육의 배양 또는 성형을 위한 기술이 개발되고 있음○생물공정 디자인(Bioprocess design)╶︎연구분야 범위: 생물공정 분야의 연구는 배양육 제조를 위한 다양한 인자를 모니터링하기 위한 센서가 부가된 배양기에서 사용되는 세포배양 기술 뿐 아니라 세포의 회수 및 육류 제품 가공들의 일련의 모든 공정기술을 포함함╶︎2022년에 보고된 바에 의하면 Believer Meats사에서 chicken fibroblast 세포를 무혈청 배지를 사용하여 연속배양 시스템으로 살아있는 세포이면서 유전자의 변화가 없는 108x106 cells/mL의 고농도 세포배양을 수행함. 해당 기술은 리터당 360그램의 단백질을 생산하는 것과 동일한 수준임╶︎아직까지 생물공정 연구분야는 배양육의 세포주, 배양배지, 지지체 개발 등의 여타의 기술에 비해 기술 개발이나 데이터가 축적되지 않고 모델링이나 이론적인 부분에 머물러 있음. 대표적인 예로 미국 테네시 대학에서 컴퓨터 유체 동력학 모델링(Computational fluid dynamic modeling)을 사용한 생물반응기에서 배양육 세포 모델링에 대한 보고가 있음╶︎영국 University Colleague London 연구팀에서 새로운 생물반응기 내의 impeller 특성 연구를 통해 동물세포 배양시 세포 혼합시에 사용되는 에너지 감소 및 세포에 영향을 주는 전단응력을 줄일 수 있는 반응기 설계를 연구 중임2.3 배양육의 환경·사회적 영향□ 배양육 산업의 환경적 영향 전망○지구적 환경 부하를 최소화할 수 있는 배양육 산업╶︎2018년에 FAO(Food and agriculture Organization)에 보고된 바에 따르면, 배양육은 소고기, 돼지고기, 닭고기에 비해 토지사용이나 온실가스 배출량은 낮으나, 생물배양기를 통해 생산될 때 각각의 육류 제품에 비해 에너지 소비가 2~6배 이상 높은 것으로 조사되어, 아직까지는 에너지 소비 비율이 높은 제품으로 여겨지고 있음╶︎배양육이 기존 육류와 비교하여 환경부하를 얼마 줄일 수 있는지에 관한 또 다른 연구로는 영국의 Bath 대학과 미국의 오하이오주립대학에서 수행한 ’22년에 배양육에 대한 전과정평가(LCA) 보고가 있음╶︎영국 Bath 대학에서는 실험실 규모의 Hallow fiber bioreactor를 사용하여, 환경적 부하를 줄이기 위해 최적 배양배지, 최적 대사 세포주, 식물 가수분해 아미노산 소스, 재생에너지를 사용한 발효기 배양을 모델로 하였으며, 미국 오하이오주립대는 파일럿 스케일의 발효기에서 생산된 배양육 17%와 10%의 콩 단백질, 코코넛오일 그리고 다른 식품첨가제를 넣은 하이브리드 햄버거를 최종 제품으로 모델로 하였을 때, 일반적으로 87%의 온실가스 저감효과와 90%의 경작지 사용 저감, 96% 물 사용 저감을 할 수 있다는 것을 확인함╶︎2023년도 배양육에 관련된 15개사의 데이터로 다시 업데이트된 전과정평가에서 환경부하에 대한 영향을 온실가스배출 총량(carbon footprint), 토지이용도(land use), 대기오염(air pollution), 토양산성화(soil acidification), 해양부영양화(marine eutrophication)에 대한 가금류, 돼지, 소 유래의 육류와 배양육을 비교 조사한 결과에 따르면 월등하게 배양육이 환경부하를 줄여줄 수 있는 제품으로 확인됨╶︎하지만 이들 보고서의 경우는 환경친화적인 다양한 변수(예를 들어 재생에너지의 사용이나 식물성 단백질) 등을 사용하여 이론적으로 환경친화적인 배양육 생산이 가능하다는 점을 강조하고 있음□ 배양육 제품의 사회적 허용에 대한 전망○소비자의 구매 및 대중의 수요에 대한 전망╶︎일반적인 유전자 조작 식품이나 인공적인 감미료에 대한 사회적 호감도를 고려할 때 ‘in vitro’나 ‘lab-grown’이라는 개념을 갖는 배양육에 대해 소비자가 호감적이지 않은 것이 사실임╶︎2018년에 조사된 바에 의하면 배양육과 식물성 고기(vegetarian meat)에 대한 호감도를 조사했을 때 배양육에 대한 이미지는 현저히 낮게 나타남. 다만 최근 지구적인 급격한 환경변화에 대한 우려에 따라 배양육에 대한 인식 변화가 시작되고 있음╶︎하지만 최근 글로벌 경기 둔화와 물가 상승으로 인해 전통적인 육류 제품보다 가격이 상대적으로 높은 배양육 제품에 대한 선호도가 감소하는 것으로 알려져, 해당 제품을 생산하는 회사의 실적 저하로 인한 투자저하에 대한 우려가 있음○미래 배양육 산업에 대한 불확실성 존재╶︎현재까지 배양육 제품이 소비자에게 판매되고 있는 국가는 미국과 싱가포르에 한정되어 있어, 소비자의 평가에 의한 육류 제품과의 비교가 가능한 상태가 아니며, 기존에 육류제품에 비해 안전성이나 식품으로써의 영양, 그리고 환경문제, 가격경쟁, 문화적인 수용 등 다양한 요소들에 대한 평가가 이루어지지 않아 해당 제품의 사회적 수용 여부는 아직까지는 불확실함╶︎또한 해당 제품의 규제나 국제적인 표준화 등이 확립되지 않고 개별국가에서 자율적인 기술 개발 단계에 있는 상황이라, 향후 각국의 규제 여부나 국제표준화, 가이드라인에 따라 개발된 기술의 방향이나 최종 제품의 허가나 시장 점유 여부가 결정될 것으로 예상되기 때문에 시장의 불확실성이 존재하고 있음╶︎하지만 현재의 기술 발전 추이와 국가별 투자 추세를 볼 때 배양육 산업과 해당 분야의 연구는 급속하게 성장할 것으로 전망되며, 다양한 국가에서 출판된 보고서와 논문들의 전망에 따르면 2050년에 배양육 제품이 범용적으로 상업화될 것으로 예상하고 있음3. 결론 및 시사점□ 앞으로의 전망○미래푸드 분야는 인류의 생존을 위한 선택이 아닌 필수 개발 기술╶︎미래푸드 분야는 인구증가와 전세계적 기후의 급격한 변화, 그리고 미세먼지, 플라스틱의 해양 오염 등과 같은 글로벌 환경문제로 미래를 위한 선택이 아닌 식량의 안전과 안보를 위해 확보해야할 우선 기술로 부각되고 있음╶︎과다한 육류 소비에 기인한 온실가스 배출양의 증대가 가져오는 부작용으로 탈육류 소비를 위한 방법으로 대체식품소재의 개발이 향후 점차 증대할 것으로 예상됨╶︎특히 2030년을 목표로 미국과 유럽 등의 선진국에서 식물유래의 대체 식품 개발에 대한 투자와 제품 개발이 매년 급격한 성장을 하고 있는 것을 고려할 때, 동물 유래의 대체 단백질 또는 식품 분야는 향후 5~7년 내에 일정 수준의 시장 점유율을 차지할 것으로 예상되고 있음╶︎배양육 기술의 경우 다수의 보고서와 리뷰논문에서 2050년에 대한 상업화 전망을 내놓고 있으나, 현재의 기술 발전 추이나 기존 식물유래의 단백질 소재 분야와 배양육 기술의 하이브리드 제품 개발이 이미 진행되고 있어 예상보다 빠른 기간에 배양육 제품 또한 시장에 나올 가능성이 있음○미래푸드 분야는 지속가능한 미래를 위한 융합 학문을 활용한 기술╶︎미래푸드 분야 기술 중 배양육 기술은 현재 바이오분야의 첨단기술인 줄기세포 연구나 오가노이드 분야를 인간이나 실험용 동물에 국한하는 것이 아니라, 식품으로 활용되는 축산동물에서 해양 어류, 패류, 갑각류 등의 세포를 사용하여 해당 동물의 조직을 만드는 미래푸드 기술로 활용하는 것임. 이는 역으로 해양동물 유래의 세포를 활용한 과학적 발견 또는 응용기술이 줄기세포나 오가노이드 분야에 교차 활용할 수 있는 가능성이 있음╶︎특히 배양육 개발의 기본 기술인 세포 분리, 배양, 배양기 제작, 스케일 업 등은 기존의 동물세포 배양을 통한 치료용 세포주, 단백질 의약품 생산 등에도 적용 가능한 기술이므로 배양육 생산가격을 낮추기 위한 소재나 공정 기술 개발은 바이오 의료소재 생산 기술에도 활용될 수 있을 것으로 판단됨╶︎또한 생체친화도를 갖는 바이오 소재(Biomaterials) 개발과 이를 활용한 바이오잉크, 바이오 프린터 등 3차원 형태를 만들어 내는 기반 기술도 다양한 식물이나 미생물 유래의 바이오화학 소재, 재조합단백질, 생리활성물질 등과의 합성으로 원하는 형태의 세포기반의 기능성 푸드 소재 개발이 가능할 것으로 예상되며, 바이오의약품 인허가에 비해 규제나 시장 진입이 비교적 용이한 식품기술에 적용을 통해 급격한 성장을 할 것으로 예상됨□ 해결해야할 문제점○미래푸드 제품의 불확실성 존재╶︎현재 미래푸드 제품의 경우 국제적인 가이드라인 명확하게 정립된 것이 아니고, 개별국가에서 개별 제품에 따라 식품의 안전성을 확인하는 상황임. 향후 정부나 국제기관의 규제나 가이드라인에 따라 특정 제품의 시장 출시여부가 결정될 것으로 예상되기 떄문에 관련 기술 개발이나 제품 개발이 민감한 측면이 있음╶︎또한 식품은 사회적으로 소비자의 선호도나 기호에 따라 상품의 수용 여부가 결정되는데, 현재는 미래푸드 제품이 시장에 출시되지 않은 상태이므로, 향후 제품 출시 이후 미래에 대한 불확실성이 항상 내재되어 있음╶︎따라서 미래푸드 제품 개발을 위해서는 기존에 존재하는 가이드라인이나 표준화된 분석, 평가 기술 등을 통하여, 향후 인허가를 위한 제품 개발이나 품질, 생산공정 등의 정성, 정량 표준화 방법 및 국제 표준화 규정 준수 등을 미리 대비하는 것이 필요할 것으로 예상됨...................(계속)☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.
BioINpro [KRIBB 워킹그룹] de novo 단백질 디자인 기술의 발전 현황 II de novo 단백질 디자인 기술의 발전 현황 II2023년도 KRIBB 워킹그룹이슈페이퍼 제 9호 ◈ 목차1. 개요2. 주요 동향 및 이슈 2.1 단백질 디자인 기술 개발 동향 2.2 인공지능 기반의 단백질 설계 전략 2.3 단백질 기능에 따른 디자인 전략 개발 동향 2.4 국내 연구진 디자인 기술 개발 동향 2.5 인공단백질 디자인 기반 산업계와 학회 동향3. 결론 및 시사점 ◈본문1. 개요□ 단백질 구조 예측과 단백질 설계 분야 흐름의 변화, 인공지능○에너지 계산을 기반으로 하는 전통적인 방식의 단백질 구조 예측과 단백질 설계╶︎원래 구조 예측과 단백질 설계는 기본 물리 화학적 에너지 계산이나, 유사한 서열을 가진 단백질의 구조를 기반으로 이루어짐╶︎에너지 계산 방식으로 가장 대표적인 것은 로제타로, 반복적인 에너지 계산을 통해서 가장 안정적인 구조와 서열을 찾아내는 방식임○알파폴드의 등장과 함께 나타난 지각변동╶︎2020년 알파폴드가 처음 등장하고 기존의 단백질 구조 예측 방법보다 월등한 성능을 보임╶︎’21년 알파폴드 코드 공개 및 로제타폴드(RoseTTAFold)가 개발되면서 바야흐로 인공지능 기반의 단백질 구조 예측의 시대가 열리고 과학계를 넘어서는 관심을 받음╶︎인공지능 기반의 구조 예측 방법의 성공 뒤를 이어 인공지능 기반의 단백질 설계 방법들이 개발, 공개되기 시작 □ 단백질 디자인과 단백질 구조 예측○단백질 구조 예측 연구는 1차원의 아미노산 서열 정보를 이용해서 단백질의 3차 구조를 예측하는 연구 분야임○단백질 디자인은 단백질 구조 예측의 역순으로, 특정한 3차원 구조를 형성하기 위해서 어떤 아미노산 서열이 필요한지 추적하는 연구임○단백질 구조 예측과 단백질 디자인의 관계는 상호보완적으로, 단백질 구조 예측 기술의 성장은 단백질 디자인 기술의 성장과 비례함출처 : 워싱턴 대학교 단백질 디자인 연구소 (UW Institute for Protein Design)[그림 1] 단백질 디자인과 단백질 구조 예측의 관계2. 주요 동향 및 이슈2.1 단백질 디자인 기술 개발 동향□ 알고리즘 기반의 디자인 기술의 대두○다양한 인공지능 모델을 기반으로 한 단백질 디자인 기술이 앞다투어 나오는 상황╶︎대표적으로 ProteinMPNN, RFdesign, RFdiffusion 등이 있음 [표 1]○인공지능 기반 디자인 기술들은 사용법이 비교적 간단하여 진입장벽을 크게 낮추었음╶︎깃허브(Githhub) 등을 통해서 쉽게 설치가 가능하며, 구글 코랩(Colab)과 같은 클라우드 서비스를 이용하면 고성능의 그래픽 카드를 보유하지 않아도 사용 가능해짐╶︎에너지 기반 단백질 디자인 프로그램 중 가장 대표적인 로제타(Rosetta Suite)과 같은 스크립트(Script) 기반의 프로그램보다 접근성이 매우 높아짐[표 1] 주요 단백질 디자인 인공지능 모델모델 이름접근법주요 기능 및 특징ProteinMPNN그래프 인공 신경망메시지 전달 인공 신경망●원하는 백질 구조 형성을 위한 서열 생성●짧은 계산 시간MaSIF기하학 기반 귀납적 편향합성곱 신경망●단백질 표면의 정보를 학습●구조, 표면 전하 등 정보를 토대로 상호작용 할 수 있는 상보적 표면 디자인Hallucination구조적, 구조 안정성 오차 추적●단백질 구조 및 서열 생성●인공지능이 예측한 구조와 원하는 모델 간의 구조적 차이를 줄이는 방법으로 원하는 구조와 그 서열을 추적함DiffAb확산 모델●확산 모델 기반 항체 디자인●항체-항원 뿐 아니라 항체 유사 단백질까지 학습 데이터를 확장●실험적 검증 필요RFdiffusion확산 모델●확산 모델 기반 de novo 단백질 골격 생성●대칭 올리고머, 결합 단백질 골격 생성 등 다양한 기능●높은 설계 성공률이 보고됨Chroma확산 모델●확산 모델 기반 de novo 단백질 골격 생성●RFdiffusion와 유사한 기능 보유●자연어를 이해하여 디자인 할 수 있는 기능ProGen언어 모델●언어 모델 기반으로 모델 구조 없이 서열을 생성●단백질 패밀리, 기능 등을 입력하면 후보 서열을 생성함출처: Cell Systems (2023) □ 그래프 인공 신경망 기반 디자인 기술○그래프 인공 신경망은 노드(원자 혹은 아미노산)와 노드 사이의 관계인 엣지(원자 간 결합 혹은 공간적 상호작용)를 부여하여 단백질의 구조를 그래프 형태의 데이터로 적용하여 분석╶︎그래프 인공 신경망 종류중 하나인 MPNN은 메시지 전달 인공 신경망(Message Passing Neural Network). 이 인공 신경망의 핵심은 각 노드(아미노산)들이 주변의 노드(아미노산)의 영향을 계산하여 자신을 수정하는 ‘메세지 전달’이고, 하나의 아미노산의 변화가 자신 서열의 앞, 뒤, 공간적으로 주변의 잔기들의 영향을 주고 받기 때문에 구조적 데이터 연구에 적합╶︎가장 대표적인 기술로 David Baker 연구팀이 개발한 ProteinMPNN이 있음 (22’ Science)출처 : Science (2022)[그림 2] 그래프 인공 신경망 기반 단백질 디자인 기술 ProteinMPNN□ 확산 모델 기반 디자인 기술 RoseTTAFold diffusion(RFdiffusion)○가장 대표적인 확산 모델 기반 디자인 기술인 RFdiffusion은 2022년 말 BioRxiv에 공개되면서 이미 큰 주목을 받고, 2023년 3월 코드가 공개되고 이어서 7월 네이처지에 출판(23‘ Nature)╶︎인공지능 확산 모델은 입력에서 노이즈를 제거하도록 훈련된 신경망으로, 임의의 픽셀 혼란을 주면 이를 인식 가능한 이미지로 바꾸어 줌╶︎RFdiffusion은 무작위적인 입력값에서부터, 노이즈를 조금씩 제거하며 예측을 진행하는 과정을 반복하여, 설계 가능한 단백질 골격을 만들어감. 이 단백질 골격에 ProteinMPNN을 이용하여 골격 단백질이 유지 가능한 서열을 생성하여 신규 단백질을 설계╶︎RFdiffusion의 단백질 디자인 성능은 현재까지 보고된 기술 중 가장 높은 디자인 성공률을 보임※︎RFdiffusion 논문에서 보고한 결합 단백질 성공률을 10% 이상으로 기존 방법론이 1% 미만의 성공률에서 큰 도약을 함출처 : Nature (2023)[그림 3] RFdiffusion이 작동 방식과 이를 이용해 디자인된 예시○아미노산 뿐 아니라 핵산, 저분자, 금속 등을 고려할 수 있는 구조 예측 모델 RoseTTAFold all-atom(RFAA)와 생성 모델 RFdiffusion All-Atom(RFdiffusionAA)의 등장╶︎알파폴드나 로제타폴드의 한계점 중 하나는 단백질 서열만 예측 가능하고, 저분자 등 단백질이 아닌 구성요소는 추가로 도킹(docking)과 같은 독립적인 과정을 진행해야 한다는 것임╶︎복합체 구조를 포함하는 학습을 통해 개발된 RFAA는 알파폴드2와 유사한 수준의 정확성을 보임╶︎RFAA를 기반으로 한 RFdiffusionAA는 치료용 의약품, 효소 보조인자(cofactor)와 광합성 관련 저분자를 결합할 수 있는 신규 단백질을 설계하고 실험적으로 검증하여, RFdiffusionAA의 높은 활용도와 정확도를 제시함○제너레이트 바이오메디슨 사에서 개발한 디퓨젼 모델인 크로마가 2023년 9월 네이처에 공개되고, 이어서 11월 모델을 공개(23’ Nature)╶︎RFdiffusion과 유사하게 확산모델을 사용하여 구조를 생성하는 모델╶︎conditioner라는 이름으로 다양한 제한을 두어 대칭구조, 특정 모티프, 특정 모티브 유지 등의 다양한 기능을 탑재╶︎눈에 띄는 점으로 자연어를 이해하여 구조를 생성하는 기능이 있음. 이는 최근 이미지 생성형 인공지능이 자연어를 이해하고 그에 맞는 이미지를 생성해주는 것과 같은 기능임╶︎제너레이트 바이오메디슨은 암젠과 연구 제휴를 통해서, 5가지 임상 표적에 대한 단백질 치료제 개발 제휴를 맺고, 결과에 따라 최대 19억 달러를 지급하기로 한 바 있음출처 : Nature (2023)[그림 4] 제너레이드 바이오메디슨 사의 Chroma로 생성된 다양한 단백질 구조□ 로제타폴드(Rosettafold) 기반 디자인 프로그램 Rosettafold design(RFdesign)○로제타폴드를 개발한 David Baker그룹에서는 로제타폴드 기반의 단백질 디자인 기술인 RFdesign을 개발╶︎RFdesign은 결합이나 촉매 활성에 필요한 기능성 모티프를 입력(input)으로 하여, 원하는 활성과 특성을 가진 단백질을 설계할 수 있음○RFdesign은 기능성 단백질 설계를 위해서 Hallucination과 inpaint라는 두 가지 전략을 사용함╶︎Hallucination은 구조 예측과 아미노산 서열 변이를 수천 번 반복하여, 높은 신뢰도를 갖는 구조와 서열을 도출함╶︎inpaint는 구조예측 인공지능 모델을 구조와 서열이 일부 소실된 데이터를 복구하도록 추가적으로 학습시켜, 모티프 사이를 연결할 수 있음출처 : Science (2022)[그림 5] RFdesign 기술(Hallucination/inpaint)의 개요□ 인공지능 기반 에너지항 계산을 통한 단백질 디자인 SCUBA○Haiyan Liu 그룹에서 개발한 SCUBA(Side chain-Unknown Backbone Arrangement) 모델은 신경망 형태의 에너지항(Energy term)을 사용하여 주형(template)이 필요 없는 de novo 단백질을 설계할 수 있음(22‘ Nature)╶︎SCUBA는 기존의 단백질 디자인 기술이 이미 알려지거나 만들어진 골격 단백질에 의존해야 하는 제한점을 극복하고자 시도됨╶︎SCUBA는 아미노산의 곁사슬을 배제하고, 골격 중심으로 학습된 모델로, 신경망 형태로 에너지항을 계산하여 새로운 형태의 골격 단백질을 생성함. 이후 생성된 골격 유지를 위한 아미노산 서열을 ABACUS2(20’ Bioinformatics)라는 서열 생성 모델을 통해 도출함╶︎해당 모델을 이용하여 디자인한 새로운 구조의 단백질 9개 결정 구조로 디자인 성능을 검증□ 언어모델 기반 단백질 디자인 기술 ProGen○단백질의 서열은 20개의 아미노산이 일정한 규칙에 따라서 순서대로 나열되어 있는 것이 언어와 유사성이 있고, 이러한 배경으로 다양한 언어모델을 통해서 단백질 서열을 학습시킴╶︎언어모델을 방대한 양의 텍스트를 통해서 숨어있는 규칙을 인공지능이 비지도 학습으로 학습하게 되는 것인데, 염기 서열 분석 기술과 프로테오믹스의 발달로 보유하게 된 방대한 양의 단백질 서열 데이터를 기반으로 언어모델을 학습시켜 단백질 언어모델(Protein language model, PLN)들을 개발함○Salesforce Research사에서 개발한 ProGen은 생성형 언어모델 기반의 단백질 디자인 기술로, 원하는 단백질의 특성을 입력하면 해당 특성을 가진 새로운 단백질 서열을 생성함(23’ Nature)╶︎2.8억 개의 단백질 서열을 1만 9천 개의 단백질 패밀리(Protein family)를 기반으로 학습된 이 언어모델은 원하는 단백질 패밀리나 특성을 입력하면 해당 패밀리에 속할 수 있는 새로운 아미노산 서열을 출력함출처 : Nature (2023)[그림 6] 언어 생성 모델 기반의 단백질 디자인 프로그램 Progen2.2 인공지능 기반의 단백질 설계 전략□ 단백질의 기능-구조-서열의 관계와 디자인 전략○단백질 설계는 결국 특정한 기능을 하기 위한 단백질을 만들고자 하는 것이고, 최종적 산물은 단백질의 서열. 즉, 단백질의 기능에서 시작하여 최종적인 서열을 획득하는 것을 목표로 함○단백질의 기능, 구조와 서열 세 가지 요소의 관계로 인하여, 단백질 설계 전략은 3가지 중 한 가지를 취하게 됨╶︎단백질의 기능을 위한 구조 설계╶︎단백질의 구조를 위한 서열 예측╶︎단백질의 기능을 위한 서열 예측출처 : 집필진 작성[그림 7] 단백질 기능-구조-서열의 관계와 단백질 디자인 전략 유형□ 단백질 기능을 위한 구조 설계○단백질 기능을 위한 구조를 설계할 경우 표적 결합 단백질, 올리고머 단백질, 효소 단백질 등 목표로 하는 단백질의 기능에 따라서 적합한 골격을 도출해야 함╶︎표적 결합이나 효소 단백질의 경우, 결합 모티프나 활성 모티프를 유지할 수 있는 적절한 골격을 생성해야 하고, 대칭 올리고머 단백질의 경우 반복 순환적인 골격 구조를 생성할 수 있어야 함. 동시에, 단백질 접힘 원리도 고려해야 함○대표적인 디자인 방법은 할루시네이션과 확산 모델 기반의 기술╶︎할루시네이션이 경우, 무작위적인 돌연변이와 구조 예측을 여러 차례 반복하여 구조 예측 알고리즘에 의해서 성립 가능한 구조를 찾아 나가는 방식임. 자연계에 존재할 것 같지만, 다시 말하면 단백질의 접힘 원리를 따르지만, 존재하지 않는 새로운 구조와 서열을 동시에 생성함. 본래 기능은 구조와 서열을 동시에 생성하지만, 많은 경우 서열 생성을 다시 진행╶︎RFdiffusion은 단백질의 모든 원자를 사용하지 않고, 골격에 사용되는 N, Ca, C만을 사용하여 골격을 형성함. 대칭 올리고머 디자인, 결합체 디자인, 모티프나 효소 활성 부위 고정을 위한 골격 설계 등이 가능하며, 골격 생성 이후에 서열 디자인을 필요로 함□ 단백질 구조를 위한 서열 예측○단백질 구조를 위한 서열예측은 원하는 구조를 유지하기 위한 아미노산 서열을 생성하는 전략임○이 부분에서는 현재로는 ProteinMPNN이 가장 대표적이고 압도적인 성과를 내고 있음╶︎ProteinMPNN을 사용하여 디자인된 단백질의 성공 사례가 이미 다수 보고되었고, 특히 할루시네이션과 확산 모델 기반 기술과 접목되면서 활용도가 높아지고 있음╶︎따라서 실험적으로도 가장 많이 검증된 디자인 전략 중 하나임╶︎상대적으로 간단한 사용법과 빠른 생성 속도 또한 큰 강점임□ 단백질 기능을 위한 서열 예측○단백질 기능을 위한 서열예측은 특정한 기능을 가지는 단백질을 구조를 생성하는 단계를 거치지 않고 서열을 생성하는 방식임○주로 특정한 기능을 하거나 할 것으로 예상되는 단백질 서열을 학습하고, 그와 유사한 서열을 생성하게 하는 전략을 취함╶︎루시퍼레이즈 유사 단백질 서열들로 학습된 모델이 루시퍼레이즈 유사 단백질 서열을 생성하거나, 특정 항원에 결합 수 있는 항체의 서열을 기반으로 학습하여 해당 항원에 결합할 수 있는 새로운 항체 서열을 생성하는 사례╶︎최근에는 기능별로 새로운 학습을 하는 것이 아닌, 하나의 모델이 다양한 기능의 단백질 서열을 생성하는 ProGen과 같은 기술이 개발되고 있음2.3 단백질 기능에 따른 디자인 전략 개발 동향□ 효소 단백질○효소는 특정 생화학적 반응을 촉진하는 단백질로 활성 잔기, 결합 부위 등이 구조적으로 필요한 위치에 정확하게 존재해야 하므로, 인공적으로 설계하는 데 제약이 많음○De novo 루시퍼레이즈(luciferase) 효소 단백질 개발(23’ Nature)╶︎인공단백질 디자인의 도전적인 과제 중 하나였던, de novo 효소 단백질 디자인으로 이 성과는 단백질 디자인 분야의 큰 도약을 의미함╶︎RFdesign의 할루시네이션(hallusination) 기술을 활용하여 원하는 결합부위를 가진 스캐폴드단백질을 생성하고, 기존에 알려진 활성 잔기들을 이식(grafting)하는 방법으로 설계하였음╶︎이 de novo 효소 단백질은 낮은 크기와 높은 안정성을 가지며, 자연형보다 높은 기질 특이성을 가짐출처 : Nature(2023)[그림 8] De novo 루시퍼레이즈 설계 전략○저분자 리간드 결합을 위한 배럴형 단백질 스캐폴드 생성 기술 개발 (23’ Nature)╶︎미국 워싱턴대학교 David Baker 실험실의 Linna An 외 연구진은 TIM 배럴, 베타 배럴과 같은 유사순환(pseudocyclic) 구조 스캐폴드를 생성할 수 있는 딥러닝 기반 기술을 개발함╶︎할루시네이션 모델을 기반으로 하는 이 기술을 2~7개의 반복 단위를 사용하여 최대 156개 아미노산 길이의 배럴 형태의 스캐폴드를 생성함╶︎배럴 형태의 스캐폴드의 중앙에 나타나는 공간은 다양한 저분자를 품을 수 있는 크기이기 때문에, 이 스캐폴드 생성 기술은 추후에 저분자 리간드 결합 단백질이나 효소 단백질 디자인 기술 발전 활용될 수 있음○RFdiffusion All-atom 기반 저분자 결합 단백질 디자인(23’ BioRxiv)╶︎최고 보고된 RFdiffusion All-atom은 단백질 뿐 아니라 이와 상호작용하는 다양한 생화학적 물질들까지 고려하는 단백질 구조 생성 모델임╶︎이 기술은 본격적으로 다양한 저분자, 핵산 등과 결합 및 효소 활성을 보일 수 있는 성능을 가짐╶︎대표적으로 실험적 검증을 진행한 성과는 헴(Heme)결합 단백질 38종, 광합성에 연관된 색소인 빌린(Bilin) 결합 단백질을 3종, 심장 질환 관련 저분자 의약품(Digoxigenin) 결합 단백질 종을 디자인하고 결합을 검증하였음출처 : BioRxiv(2023)[그림 9] RFdiffusion All-atom 기반 저분자 결합 단백질 디자인□ 센서 단백질 (Biosensor protein)○저분자 결합 단백질 설계 방법론 제시(23’ BioRxiv)╶︎미국 워싱턴대학교 David Baker 실험실의 이규리 박사 외 연구진은 저분자 결합 단백질 및 센서를 설계하는 방법론을 제시하고, 이를 활용한 6가지 이상의 저분자 타깃에 대한 결합 단백질로 검증함╶︎이 저분자 결합 단백질을 기반으로 저분자를 인식할 수 있는 단백질A와, 저분자와 단백질A의 복합체를 인식할 수 있는 단백질 B를 설계하여, 저분자 센서 플랫폼을 제시함. 본 논문에서는 예시로 코르티솔(cortisol)을 타깃으로 한 바이오센서를 개발함출처 : BioRxiv(2023)[그림 10] 저분자 센서 단백질 설계 모식도□ 플랫폼 기술 단백질 (Platform technology protein)○신호에 따라서 2가지 구조를 형성할 수 있는 경첩(hinge) 단백질과 이를 활용한 다량체를 개발(23‘Science, 23’ BioRxiv)╶︎Florian Preatorius 외 연구진(미국 워싱턴 대학교 David Baker 교수 실험실)은 인공적인 신호 단백질의 유무에 따라서 2가지 안정적인 구조를 형성할 수 있는 인공 경첩 단백질을 개발함╶︎이 경첩 단백질은 8개의 나선 다발로 구성되었는데, switch 단백질과 결합하여 9개의 나선 다발을 형성하여, 직선형에서 꺾인형으로 구조적 변화를 겪음╶︎개발된 경첩 단백질 기술을 기반으로 상황에 따라서 다양한 다량체로 변화할 수 있는 조립체(assembly)들을 개발함출처 : BioRxiv(2023)[그림 11] 정해진 자극에 따라서 올리고머 상태 변화가 가능한 단백질 설계○나노 입자를 고정할 수 인공 결정화 단백질 개발(23’ Nature Materials)╶︎최근 Zhe Li 외 연구진(미국 워싱턴 대학교 David Baker 교수 실험실)은 인공적인 결정화를 유도할 수 있는 단백질은 디자인함. 95도 이상의 고온 등 가혹조건에서도 결정상태를 유지╶︎수화(hydration)와 건조(dry)를 통해 수축 팽창이 가능하며, 이 과정으로 금입자(Gold nanoparticle, AuNP)를 초격자(superlattice)화 할 수 있음출처 : Nature Materials(2023)[그림 12] 결정화 단백질 설계 전력과 금입자 초격자화○서열특이적 DNA 결합 단백질 개발(23‘ Biorxiv)╶︎5~6개의 염기서열을 인식해서 이중가닥 DNA의 굴곡에 결합할 수 있는 de novo 단백질이 RIFdock, MotifGrafting과 ProteinMPNN 기술을 활용하여 개발됨╶︎30-100 nM 수준의 결합력을 가지며, 이 신규 단백질을 기능성 단백질들과 재조합하여 만든 전사조절 단백질은 대장균과 동물세포 내에서 작동하는 것을 확인함□ 펩타이드와 펩타이드 결합 단백질 (Peptide & peptide binding protein)○순환 펩타이드 구조 예측 및 디자인 기술 개발(23‘ Biorxiv)╶︎하버드대학교 Sergey Ovchinnikov 교수와 워싱턴대학교 Gaurav Bhardwaj 교수 연구팀의 협업으로 개발╶︎순환 펩타이드는 펩타이드의 N-말단과 C-말단 간을 공유결합 등으로 연결하여 안정성을 높이는 전략╶︎알파폴드 모델을 기반으로 하여 순환 펩타이드의 구조 예측에 특화된 구조 예측 모델과, 특정 순환 펩타이드의 골격을 형성하기 위한 아미노산 서열을 최적화하여 de novo 순환 펩타이드 디자인 방법론을 제시함╶︎7~13개 아미노산 길이의 다양한 구조의 순환 펩타이드 골격에 대해서 서열 최적화를 한 경우, 높은 구조 예측 신뢰도를 보임. 7종의 경우 결정화를 통해 규명과 구조와 모델이 RMSD 1.0 Å이하의 높은 구조적 유사성을 보임출처 : BioRxiv(2023)[그림 13] 순환 펩타이드 구조 디자인○만성 통층 치료용 펩타이드 개발(23‘ eLife)╶︎Valdimir Yarov-Yarovoy 교수 (미국 University of California, Davis) 연구팀은 만성 통증 질환의 핵심 표적인 Nav1.7 채널선택적 펩타이드를 개발하는 데 성공╶︎타란툴라 거미 독의 주요 독소인 ProTx-II를 주형으로 시작하여, 로제타를 이용한 디자인을 통하여 NaV1.7에 대한 결합력과 선택성을 극적으로 높임╶︎마우스와 인간 감각 뉴런 세포에서 전류를 억제하였고, 마우스 모델에서 활성을 확인○아밀로이드 형성 펩타이드 저해제 개발(23‘ Biorxiv)╶︎아밀로이드는 여러 작은 단백질들이 반복적으로 결합하는 섬유화로 인해 발생하는 단백질 응집체로 대표적으로 알츠하이머병을 유발하는 아밀로이드 베타(amyloid-beta)나 타우(tau) 단백질 펩타이드들 있음╶︎이 펩타이드들이 섬유화되면서 베타-병풍 구조(beta-sheet)를 형성하는 점을 착안하여, 네덜란드 휘브레흐트 연구소의 Danny Sahtoe 교수는 타우 단백질 펩타이드를 포함하는 4종의 아밀로이드 펩타이드를 특이적으로 결합할 수 있는 단백질을 설계╶︎이 단백질들은 자신들 골격의 베타-병풍 구조 사이에 이 아밀로이트 펩타이드를 삽입할 수 있도록 설계됨출처 : BioRxiv(2023)[그림 14] 아밀로이드 펩타이드 결합 단백질 디자인 전략2.4 국내 연구진 디자인 기술 개발 동향□ 효소 디자인 기술로 감미료 생산 효소 개발○한국생명공학연구원 우의전 박사 연구팀은 로제타와 PSSM 알고리즘을 활용한 효소 디자인 기술로 설탕 대체 감미물질인 레바우디오사이드를 생산할 수 있는 UGT 효소의 안정성과 활성을 증대시킴 (23’ Comm. Chem)╶︎중요 설탕 대체제인 레바우디오사이드 생산 효소 활성 개선을 위하여 효소의 활성 부위가 아닌 주변 잔기에 돌연변이를 가해 간접적으로 효소의 활성을 증대시키고 안정성을 향상시키는 전략을 사용╶︎UGT효소의 당전이 활성이 2.6배 증대되고, 내열성 지표인 Tm을 9도 상승한 변이체 1종과, 당전이 활성이 1.9배 증대되고 55도씨에서도 최대 활성을 유지하는 변이체 1종을 개발□ SARS-CoV-2 돌연변이 회피 항체를 단백질 계산을 통해 선제 개발○KAIST 오병하 교수 연구팀은 팬더믹 초기에 개발된 SARS-CoV-2 표적 단일클론항체들이 변이 바이러스 발생으로 인하여 결합력이 저하되거나 없어지는 점을 고려하여, 보고된 모든 코로나 변이에 결합 가능한 항체를 개발 (22’ mAbs)╶︎컴퓨터를 이용한 계산과 실험적 결합력 증대 방법, 구조적 분석을 통하여 피코몰(pM)수준의 강력한 결합력과 중화 활성을 가진 신규 항체 개발□ 단백질 구조 예측 모델 데이터베이스의 구조 기반 클러스터링 기술 개발○서울대학교 Martin Steinegger 교수 연구팀은 거대 구조 모델 데이터베이스에서 유사 구조를 빠른 속도로 군집화할 수 있는 FoldSeek 기술을 개발(23’ Nat. Biotechnol.)╶︎구조적으로 근접한 아미노산 간의 관계를 일종의 알파벳 형식으로 치환하는 방법을 통해 구조적 유사성을 빠르게 계산할 수 있는 방법론으로 기존의 방식인 TM-align보다 4천 배, Dali보다 2만 배 빠른 성능○Martin Steinegger 교수 연구팀은 또한, 이 FoldSeek 기술로 3억 개에 달하는 알파폴드 데이터베이스를 분류, 단백질 구조와 서열, 기능 간의 새로운 통찰을 제시(23‘ Nature)╶︎전통적인 단백질 분류 방법인 아미노산 서열 상동성 기반의 방법에서는 분류할 수 없던 단백질들이 구조적 기준으로 분류가 가능해졌고, 기능을 유추할 수 있게 됨╶︎이는 서열-구조-기능 간의 관계도를 보완하여 거대 언어모델 기반 단백질 디자인 등 다양한 구조 예측과 단백질 설계 분야에 큰 영향을 기대하게 함2.5 인공단백질 디자인 기반 산업계와 학회 동향□ 국외 단백질 디자인 기반의 스타트업○단백질 설계 기술 기반의 스타트업의 경우 크게 개발된 신약 파이프라인을 기반으로 하거나, 디자인 기술 자체를 기반으로 하는 2가지 전략을 취하는 것이 대표적이나, 최근에는 특정 분야에 특화된 기술을 보유한 기업들이 주목받고 있음╶︎세포치료제 관련 기술의 Outpace Bio, 항체 개발 중심의 absci, 효모 기반 스크리닝 기술 중심의 A-alpha bio 등이 각 분야에서 특화된 기술을 보유하고 있으며, 독자적인 개발과 파트너십을 통한 협력을 동시에 진행함○A-alpha bio (https://www.aalphabio.com/)╶︎시애틀에 본사를 둔 A-alpha Bio는 효모를 이용하여 단백질 간 상호작용을 대량으로 스크리닝하고, 이를 기반으로 머신러닝 플랫폼을 기술을 보유한 회사임╶︎본 회사는 자신들이 기술을 AlphaSeq과 AlphaBind라는 이름의 두 가지 기술로 명명함╶︎표적 단백질에 상호작용 할 수 있는 후보를 스크리닝하는 AlphaSeq과 수집된 데이터와 기존의 데이터베이스를 기반으로 더 강력하거나 원하는 결합 성질을 가진 단백질을 디자인하는 AlphaBind 기술을 통하여 결합력과 선택성을 조절할 수 있다고 함╶︎워싱턴 대학교의 단백질 디자인 연구소의 스핀오프로 시작된 A-alpha Bio는 2021년 시리즈A에서 2,000만 달러를 유치한 후 빌 게이츠 재단 등의 지속적인 투자를 통해 2023년 7월 기준으로 총 자금 5억 1,000만 달러를 확보한 것으로 알려짐출처 : A-Aplha Bio사 홈페이지 (https://www.aalphabio.com/)[그림 15] A-Alpha Bio사의 플랫폼 기술 AlphaSeq○Outpace Bio (https://www.outpacebio.com/)╶︎Lyell Immunopharma사의 스핀오프인 Outpace Bio는 단백질 디자인 기술을 통해 효과적이고 안전한 세포치료법을 개발하는 데 초점을 맞추고 있으며, 특히 다양한 고형암 치료를 목적으로 함╶︎공개된 Outpcae Bio의 파이프라인 중 하나인 OPB-101은 췌장암, 난소암 등의 암에서 과발현되는 바이오마커인 메조틸린(mesothelin, MSLN)을 표적으로 하는 세포치료법을 단백질 디자인 기술로 효율과 안전성을 높였다고 보고하고 있음╶︎2021년 시리즈A를 통해 3,000만 달러를 투자 유치에 성공함출처 : Outpace Bio사 홈페이지 (https://www.outpacebio.com)[그림 16] Outpace Bio사의 세포치료제 관련 기술들○Evozyne (https://www.evozyne.com/)╶︎미국 시카고 기반의 단백질 디자인 회사로 진화 기반(evolution-based) 단백질 디자인 기술을 보유╶︎유전자 편집 단백질 기술 개발 연구를 진행 중이며, 이 기술을 기반으로 대형 제약사인 타케다(Takeda Pharmaceutical)와 전략적 협력과 4,000만 달러 규모의 계약을 맺음╶︎2023년 시리즈B를 통해서 8,100만 달러 규모의 투자 유치. 엔비디아가 참여한 이번 투자에서는 Evozyme이 기존의 치료용 단백질 디자인뿐만 아니라, 면역반응 조절을 위한 유전자 편집 단백질과 효소, 탄소 포집 분야로 영역을 넓혀갈 것으로 제시함○Absci (https://www.absci.com/)╶︎2023년 새로운 항체 생성 인공지능 모델을 발표한 Absci는 표적 에피톱(epitope)의 구조만을 입력값(input)으로 하여 새로운 CDR 서열을 생성하는 기술을 개발. HER2 등 세 가지 표적에 대한 항체를 생성, 검증하여 보고함╶︎HER2 표적에 대해서 추가적인 최적화 과정 없이, 모델을 통해서 생성된 서열 중 10.6%가 타깃에 대한 결합력을 나타낸 것으로 보고. 기존의 치료제로 사용 중인 항체보다 강력한 결합력을 보이는 새로운 항체 3종을 확인하였으며, 이들은 기존의 항체와 낮은 서열상동성을 보임□ 국내 단백질 디자인 기반의 스타트업○테라자인(Therazyne)╶︎단백질 디자인 기술을 토대로 차세대 면역치료제용 단일클론항체 개발╶︎창업자인 KAIST 오병하 교수는 워싱턴대학교 베이커 교수와 협업을 통해서 코로나 센서 단백질을 디자인하여 보고한 바 있음(21’ Nature)○갤럭스(Galux)╶︎물리화학과 인공지능을 접목한 신약 설계 소프트웨어 개발. 단백질 신약과 저분자 화합물 신약 발굴╶︎서울대학교 석차옥 교수가 설립한 회사로, 기존 개발해 오던 갤럭시(Galuxy) 프로그램을 기반으로 함. 석차옥 교수는 구조예측대회인 CASP의 과학자문위원 중 한 명임╶︎카카오브레인으로 50억 원 투자금 유치 및 공동연구 진행○에이인비(AinB)╶︎인공지능활용 항체 설계 스타트업╶︎항체의약품 개발 전문가 박은영 대표(전 삼성종합기술원, ABL바이오)와 인공지능 전문가 서승우 CTO(전 삼성종합기술원, 스탠다임)가 설립하여, 실험적으로 검증된 인공지능 모델을 개발╶︎유한양행과 메티톡스가 벤처투자에 참여하였고, 중소벤처기업부에서 총괄하는 2023년 민간투자 주도형 기술창업지원 프로그램(TIPS)에 선정됨○아론티어(Arontier)╶︎인공지능 기반의 신약 개발 스타트업╶︎최근 항체 신약 스타트업 넥스아이와 업무 협약을 맺고, 인공지능 기반 면역원성 회피 전문가인 전남대 최윤주 교수를 자문위원으로 영입하는 등 인공지능 기반의 바이오의약품 개발에 투자╶︎그래디언트(오가노이드), 아이진(mRNA), 퓨처메디신(뉴클레오사이드 신약) 등 다양한 분야 기업과 협약□ 국내외 단백질 디자인 관련 학회○로제타공동체(Rosettacommons, https://www.rosettacommons.org/)╶︎오픈 소스 프로그램인 로제타의 개발자 커뮤니티로, 가입을 위해서는 허가가 필요. 2022년 12월 RosettaCommons Github 기준 300여 명의 개발자가 등록. 기본적인 소스코드를 공유하면서, 필요에 따라 새로운 기능을 개발하여 추가하는 시스템○ML4proteinengineering(https://www.ml4proteinengineering.com/)╶︎인공지능 기반의 단백질 설계 연구 결과를 공유하는 학생 중심 커뮤니티. 격주로 관련 연구 분야의 학계, 산업계의 연사가 온라인 세미나를 진행하고, 격월로 패널 토론은 진행함○한국바이오디자인학회(KIDDS: Korean in silico bioDesign and Discovery Society, https://www.kidds.or.kr/)╶︎계산생물학 관련 컴퓨터 프로그램 개발과 단백질 공학 및 디자인 연구자들의 학술 교류 모임으로 2022년 창립되어, 운영되고 있음(회장 : 서울대 석차옥 교수)3. 결론 및 시사점□ 사용자 친화적 발전과 높아진 디자인 성공률○인공지능 기반 기술과 클라우드 기반 단백질 디자인 서버의 증가로 접근성이 매우 높아짐╶︎인공지능 기반 단백질 디자인 기술 개발자들이 공개한 코드와 구글 Colab과 같은 클라우드 서비스를 이용하면 고성능 컴퓨터 없이도 단백질 디자인이 가능해짐╶︎알파폴드, RFdiffusion, ProteinMPNN과 같은 경우는 서버를 통하면, 간단한 인터페이스 환경에서 클릭 몇 번으로 작동이 가능함○큰 도약을 보인 디자인 성공률╶︎기존의 단백질 디자인 기술은 성공률이 1% 미만이었기 때문에, 대용량 스크리닝 기술이 필수적이었음. 이 수치마저 단백질 디자인 전문가 기준의 성공률로 비전문가는 현실적으로 성공이 매우 어려웠음╶︎RFdiffusion 기술로 간단한 결합 단백질의 경우 10% 이상의 성공률로 보고됨. 이 정도 성공률은 대용량 스크리닝 없이도 확인 가능한 수준╶︎RFdiffusion All-atom을 이용한 저분자 결합 단백질 디자인에서도 표적 물질에 따라 성공률의 편차가 있었지만(22.6 ~ 0.067%), 최대 22.6%(38/168)의 성공률을 보임○간편해진 인터페이스 뒤에 숨겨진 원리 이해 필요╶︎다양한 단백질 디자인 기술들이 개발되어도 결국 적용해야 하는 것은 사용자임╶︎사용자는 다양한 디자인 모델들의 원리와 한계점을 이해하고 있어야, 목적에 부합하는 모델을 효과적으로 활용할 수 있을 것□ 지평을 넓혀가는 단백질 디자인○단백질 디자인 분야는 사실상 바이오의 거의 모든 분야로 적용 가능함╶︎생명체 내의 단백질은 가장 다양하고 많은 기능을 하는 물질로, 단백질 디자인을 통해서 개선하고, 설계할 수 있는 단백질의 범위가 넓어지면 결국은 단백질이 체내에서 관여하는 모든 분야에 활용될 수 있음○이에 따라 백신, 세포치료제, 바이오센서, 나노구조체, 나노포어 등 지속적으로 적용 분야를 확장해 나가고 있음○신규 단백질 설계 기술의 개발은 적용 범위를 급격하게 확장시키고 있음╶︎2022년 말 공개된 RF디자인 기술을 기반으로 한 결과가 2023년 다수 발표╶︎2024년에는 RFdiffusion 기술로 설계한 기술들이 발표될 것으로 기대╶︎De novo 효소 디자인 기술의 공개는 새로운 단백질 디자인 기술들과 접목되어 신규 단백질 개발이 가속화될 것으로 기대○RFdiffusion All-atom의 개발로 영역확장이 가속화될 것으로 기대╶︎단백질 간의 상호작용만으로도 큰 파급효과를 불러일으킨 단백질 디자인 분야╶︎단백질 구조 데이터베이스 상에 존재하는 다양한 생체분자를 고려할 수 있게 되면서, 단백질 디자인 분야에서 새로운 시대로 도입이 될 수 있음╶︎유전자 편집, 후생유전학 등 핵산 결합 단백질과 효소 단백질 디자인 분야 발전이 전망됨○2억 개 이상의 알파폴드 예측구조 데이터베이스 기반의 구조 기반 클러스터링으로 새로운 가능성 발견╶︎기존의 단백질 클러스터링은 아미노산 서열 유사성을 기반으로 이루어짐╶︎최근 서울대학교 Martin Steinegger 교수와 스위스 바젤대학교 Joana Pereira 교수는 각각 알파폴드의 거대한 데이터베이스를 활용하여 단백질 서열뿐 아니라 구조 정보를 반영하여 클러스터링한 결과를 Nature에 보고(23’ Nature, 23‘ Nature)╶︎아미노산 서열상의 유사성은 낮지만 구조적 유사성은 높은 경우가 존재하며, 이들은 기능적으로 유사한 예를 확인함╶︎이는 아미노산 서열 데이터베이스의 주석을 획기적으로 업그레이드할 수 있으며, 이는 다시 서열 정보와 주석을 기반으로 하는 언어 모델 기반의 단백질 디자인 기술 발전의 발판이 될 수 있을 것으로 기대됨□ 현재 단백질 디자인이 넘어야 할 문제○동역학적 문제에 대한 해결방법이 부재╶︎특정 기능을 위한 구조를 설계하고 이제 적합한 서열을 생성하는 방법으로 도출된 단백질은 많은 경우 매우 안정적인 상태이나, 이는 다시 말하면 유연성이 없다는 것을 의미╶︎효소, 단백질 스위치, 분자 기계(Molecular machine)와 같이 더 복잡한 기능의 단백질은 구조적 변화를 필요로 하는 경우가 많으나, 현재 단백질 디자인 기술로 구조적 변화는 시작 단계임╶︎동역학적 문제를 반영한 인공지능 개발을 위해서는 현재보다 큰 규모의 정제된 데이터베이스가 필요함○장벽을 허물기 위한 협력과 커뮤니티의 필요성╶︎본 내용에서는 실험적 데이터가 포함된 내용을 중심으로 작성되었지만, 실제로는 대다수의 단백질 설계 관련 인공지능 기술 개발 논문에서 실험적 데이터가 부재함╶︎실험적 검증이 어려운 환경에 있는 인공지능 개발 연구팀이 대다수이고, 일부의 실험적 검증과 디자인 기술 개발이 가능한 연구팀에서 대부분의 성과를 달성함╶︎일반적으로 실험적 검증은 시간과 비용이 소모되므로, 디자인 기술 개발 데이터와 in silico 검증 단계에서 논문으로 출간. 사용자 입장에서는 in silico 데이터만 기준으로는 수 많은 디자인 기술 중 선택의 어려움이 있음╶︎협력을 통하여 기술 개발과 실험적 검증의 긍정적 피드백이 절실하고, 협력과 교류를 위한 커뮤니티가 필요...................(계속)☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.
BioINpro [면역제어 기술]정밀의학으로서 신생항원 에피토프 예측기술의 중요성 [정밀의학으로서 신생항원 에피토프 예측기술의 중요성신의철, 임옥재 / KAIST 의과학 대학원, 티쎌로지(주) ◈ 목차1. 환자맞춤형 암백신과 신생항원2. 신생항원 에피토프 예측기술의 현황3. 신생항원 에피토프 예측기술 향상을 위한 체크 리스트4. 신생항원 에피토프 예측기술의 미래 ◈본문1. 환자맞춤형 암백신과 신생항원 최근 치료제의 임상연구 및 개발 분야에서 성장률과 규모 면에서 전세계적으로 가장 주목받고 있는 적응증으로 항암제, 면역치료제, 비만치료제 등을 꼽을 수 있다(그림 1).그림 1. 상위 20개 치료분야의 과거와 미래 5년 성장률 경향성출처: IQVIA Forecast Link, IQVIA Institute, Nov 2022그중에서 항암제 시장은 그 규모가 2022년 1960억 달러에서 2027년 3750억 달러로 급성장할 것으로 예상되는 주요 분야인데(그림 2), 그러한 항암치료제 임상의 연구 및 개발을 주도하고 있는 것이 항암 면역치료제이다. 항암 면역치료 분야에서는 PD-1/PD-L1 등의 면역관문 수용체를 타겟으로 한 면역관문 억제제를 필두로 항체-약물 접합체(antibody-drug conjugates), 이중항체(bispecific antibody) 등 항체 치료제와 CAR-T가 주도하는 세포치료제가 성장을 이끌고 있다. 하지만, 이러한 항암 면역치료제들도 아직까지는 임상에서의 치료효능에 한계가 있어 모든 암 환자들에서 충분한 효과를 나타내는 것은 아니다.그림 2. 항암치료제 시장 예측출처: IQVIA Oncology Link, Apr 2023 임상에서 충분히 지속적인 치료효과를 유도하면서 항암 면역치료제의 한계를 상호 보완하거나 극복할 수 있는 전략으로 환자맞춤형 암백신(또는 개인맞춤형 암백신, personalized cancer vaccine)에 대한 관심이 급증하고 있다. 특히 코로나19 팬데믹 와중에 큰 관심을 받게 된 mRNA 백신 기술이 향후 적용될 분야로서 환자맞춤형 암백신이 주목되면서 이를 개발하려는 바이오 산업체들도 지속적으로 늘어나고 있다. 환자맞춤형 암백신은, 각 암환자의 암세포에 존재하는 돌연변이를 파악하고 이러한 돌연변이들, 즉, mutanome 내에서 T세포 항원으로 작용할 수 있는 부분을 찾아내어 이를 백신항원으로 도입한 암 치료백신을 제조하고 환자에게 투여하는 전략이다. 이때, 돌연변이로 인해 생성된 항원 단백질 부분을 신생항원(neoantigen)이라고 하며, 신생항원은 기본적으로 MHC 분자에 결합하여 T세포를 자극하는 T세포 에피토프(neoepitope)를 포함하고 있다(그림 3).그림 3. 암세포 신생항원 및 T세포 반응출처: Abbas, Abul, K. et al. Cellular and Molecular Immunology, 10th Edition 치료용 암백신의 경우 지난 50여 년간 다양한 임상 연구가 시도되어 왔다(Finn et al., 2018). 암항원 특이적인 CD8+ T세포 반응을 유도하거나 강화하기 위해 암 특이 항원을 선별하고, 여기에 adjuvant를 도입하거나 효과적인 delivery vector를 디자인하는 등 암백신 투여 기술에 대한 다양한 임상 연구가 진행되어 일부 효과를 확인하기도 했다. 그러나, 초기의 이러한 전략들은 면역 저해 요인들에 대한 한계를 극복하지 못해 충분한 T세포 반응을 유도하는 데는 성공하지 못했다. 최근에 널리 보급된 차세대 염기서열 분석법(next generation sequencing, NGS) 덕분에 이제는 각 환자의 암 조직에 있는 유전자 돌연변이들을 매우 빠르고 정확하게 파악할 수 있는 기반이 마련됨으로써, 환자맞춤형 신생항원 발굴에 기반한 치료백신 임상 연구가 보다 활기를 띠고 있다. 게다가, 선별된 항원의 백신 효능이 백신 단독 투여만으로는 충분한 항암 효력을 기대하기 어려운 경우 면역관문 억제제를 동시에 투여하는 병용투여(combination therapy) 전략을 통해 그 치료 효과의 증대를 기대할 수도 있게 되었다(그림4). 그림 4. 종양 면역에서 성공적으로 항종양 T 세포 반응 유도하기 위한 치료전략출처: Shemesh et al. 2021 Molecular Therapy 환자맞춤형 암백신의 제작은 기본적으로 다음과 같은 3단계의 과정으로 요약해볼 수 있다(그림5).1단계) 각 환자 암조직에서 NGS 유전자 염기서열을 분석을 하여 mutanome 정보 확보2단계) 각 환자의 mutanome으로부터 신생항원 T세포 에피토프를 예측하기3단계) 신생항원 T세포 에피토프를 이용하여 백신 제조하기(이때, DNA, mRNA, 펩타이드, 수지상세포 등 다양한 백신 플랫폼 기술 활용 가능)그림 5. 알고리즘 기반의 환자맞춤형 신생항원 백신 제작 과정.출처: Eryn Blass and Patrick A. Ott, 2021, Nat.Rev.Clin.Oncol. 이러한 신생항원 T세포 에피토프를 이용한 환자맞춤형 암백신의 기본적인 개념은 이미 여러 그룹에서 치료백신으로서의 가능성을 확인하고 임상연구 단계에 진입해 있다(Ott et al., 2017; Sahin et al., 2017). 신생항원을 선별하여 백신개발을 진행하고 있는 회사는 대표적으로 BioNTech, Moderna, Neon Therapeutics, Gritstone Oncology, Genocea 등을 들 수 있다. 이들 회사는 펩타이드, RNA, DNA, 면역세포 등의 다양한 플랫폼의 형태로 백신으로 개발하여 경쟁하고 있는데, 백신 단독 요법 전략을 쓰기도 하지만 Genentech, Merck, BMS 등과 공동 연구로 면역관문억제제를 병용투여하는 임상연구도 진행하고 있다. 여기서, 이들 회사의 신생항원 선별 방법을 살펴보면 공용 예측법(예, NetMHC)이나 데이터베이스(예, IEDB)를 활용하고 있는 경우가 많으며, 일부에서는 자체적으로 개발한 분석 알고리즘을 활용한 전략을 이용하는 경우도 있다(표 1).[표 1] 회사별 환자맞춤형 항암 백신 전략회사플랫폼항원선별 알고리즘임상단계, 규모파트너BioNTechmRNAanti-PD-L1Public toolsPhase I, n=770Phase II, n=132GenentechModernamRNAanti-PD-1IEDBPhase I, n=90Phase II, n=150MerckNeon TherapeuticsPeptidesanti-PD-1Recon bioinformatics, MSPhase I, n=15Phase I, n=55MerckGritstone OncologyAdenovirus vector +self-amplifying mRNAanti-PD-1anti-CTLA-4Edge, novel AI modelPhase I, n=214Phase II, n=144BMSAgenuspeptide, HSPAIM algorithm, MSPhase I, n=5Phase I, n=3 Genoceapeptide,anti-PD-1AtlasPhase I/II, n=99 Advaxis ImmunotherapiesListeria monocytogenes,Anti-PD-1MINE systemPhase I/II, n=74Phase I/II, n=51AmgenAduro biotechListeria monocytogenesZoomX workflowPhase I, n=28Phase I, n=60 CuraVacmRNAMutSig algorithmPhase I/II, n=56Boehringer Ingelheim, MedImmuneMedImmuneDNAAnti-PD-L1Public toolsPhase I, n=24Phase II, n=48Washington Univ출처: Shemesh et al. (2021) Molecular Therapy 2. 신생항원 에피토프 예측기술의 현황 암 치료에 있어서 환자 맞춤형 암백신이 주목받고 있지만, 신생항원을 정확하게 찾아내고 검증하는 부분은 여전히 어려운 문제로 남아있다. 현재 활용할 수 있는 신생항원 에피토프 예측 알고리즘은 수많은 에피토프 후보를 제시해 주지만, 이 중 아주 소수만이 환자들에서 진정한 항암 반응을 유도한다는 것이 확인되고 있다. 이는 신생항원 에피토프 예측과 검증이 일상화되고 환자 맞춤형 면역요법이 현실적으로 임상에 도입되기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다는 것을 의미한다(Nat. Biotech, 2017, 35(2):97). 앞서 언급한 것처럼 신생항원 에피토프를 선별하기 위한 첫 단계는 일반적으로 암조직과 정상조직으로부터 엑손(exon) 시퀀싱 결과를 비교해서 변이된 유전자를 구분하는 과정으로부터 시작한다. 또한, 여기에 신생항원의 발현량에 따른 가중치를 보기 위해 전사체(transcriptome) 데이터를 확인하기도 한다. 이러한 변이정보로부터 찾아내야 할 가장 중요한 부분이 T세포 반응을 유도할 수 있는 에피토프의 선별이다. 즉, 신생항원 단백질이 프로테아좀(proteasome)에 의해 펩타이드 조각으로 잘려서 TAP (ER로 펩타이드를 전달해주는 transporter)을 통해 소포체(ER)로 이동하고, ERAP (ER 내에 존재하는 amino-peptidase)에 의해 8~10개의 아미노산 잔기의 펩타이드 조각으로 추가로 잘린 후, 새롭게 합성된 MHC-I에 결합해서 세포 표면에 제시될 경우, 그러한 에피토프-MHC 복합체를 인지하는 T세포 반응을 유도할 수 있는 에피토프를 선별해야 하는 것이다(그림 6).그림 6. MHC-I 항원제시 과정.출처: Abbas, Abul, K. et al. Cellular and Molecular Immunology, 10th Edition 일례로, 항원이 어떻게 에피토프 조각으로 만들어지는지에 가중치를 둔 NetChop과 같은 방식이나 세포 내에서 펩타이드 조각의 이동 조건에 가중치를 둔 NetCTL 등의 다양한 예측 방법이 알려져 있기는 하나, 최근까지도 어떤 아미노산 서열의 펩타이드가 MHC-I 분자에 결합하는지를 모델링하는데 가중치를 둔 예측 방식이 임상에서 가장 널리 이용되고 있다. MHC-I 에피토프 예측 알고리즘으로 NetMHC4.0, NetMHCpan4.0, IEDB (Immune Epitope Database) Consensus, MHCflurry 등이 가장 많이 활용되는데, 이러한 예측 프로그램은 in vitro 실험 데이터 및 mass spectrometry (MS)를 통해 확보된 데이터를 통해 트레이닝되어 최대 170여 개의 HLA alleles(서로 다른 개인이 가질 수 있는 HLA 유형, HLA는 인간의 MHC를 지칭함)에 대한 에피토프 정보를 nM 기반의 binding affinity로 제시해 준다. 그러나, MHC에 결합하는 펩타이드가 모두 T세포 반응을 유도하는 것은 아니라는 점을 간과해서는 안 된다. 따라서, T세포 에피토프 예측의 정확도를 향상시키기 위해서는 MHC 결합 가능 여부에서 나아가, 펩타이드-MHC 복합체의 T세포 수용체(TCR) 결합 여부를 예측하기 위한 다양한 고려사항들이 반영되어야 한다. 이를 위해서는 아미노산 서열 및 구조가 만드는 물리·화학적 특성 뿐만 아니라, self-MHC 및 자가항원에 대한 TCR의 selection 기전과 관련된 요소도 반영될 필요가 있다. 최근까지도 개발되어 활용되고 있는 생물정보학적 접근 방식의 알고리즘을 보면 펩타이드의 특성 관련 정보 외에도, SNV(single nucleotide variations), indels 정보 등에 가중치를 두는 등 예측 정확도를 높이기 위한 노력이 계속되고 있다(표 2).[표 2] 신생항원 예측을 위한 생물정보학 방법출처: Anna-Lisa Schaap-Johansen, et al. (2021) Front. Immunol. 일부에서는 에피토프의 T세포 반응을 예측하는데 있어서 사이토카인 반응에 대한 요소를 보강하기 위한 노력도 진행되고 있다(표 3). 이는 IEDB에 축적된 실험 데이터를 근거로한 머신러닝(machine learning, 기계학습) 기반의 예측 방식으로, 치료용 암백신의 디자인 전략에 각 에피토프의 IFN-γ나 IL-10 반응 예측에 대한 가중치를 부여할 수 있으나, 대부분의 경우 감염질환에 대한 백신 제작 시 고려되는 사이토카인 반응을 예측하는데 활용되고 있고, 데이터의 규모나 정확도 면에서 극복할 부분이 많이 남아있다.[표 3] 사이토카인 유도 펩타이드 예측 프로그램 출처: Sandeep Kumar Dhanda et al. (2022) Briefings in Bioinformatics. 신생항원에서 T세포 에피토프를 예측하는데서 더 나아가 특정 에피토프-MHC 복합체에 결합하는 TCR을 예측하는 모델에 대한 연구도 제한적이지만 진행되고 있다(표 4). TCR 예측은 상당히 어려운데 그 이유는, 인구 집단에서 워낙 다양한 TCR이 존재하기 때문이다. 한 개인이 특정 시점에 지니고 있는 TCR의 다양성을 500만 개가량으로 추산하고, 전 세계 약 80억 인구가 11%의 TCR을 공유한다고 가정했을 때, 약 3.6 × 1015개의 TCR pool이 존재하게 된다. 이때, 자가항원이나 신생항원이 34,000종 이상의 HLA alleles에 결합하여 TCR과 반응하는 경우의 수는 포함되지 않았다(Hudson et al., 2023). 이렇게 TCR-에피토프-MHC 항원 결합 예측 모델의 복합성은 현재 기술로는 풀기 어려운 난제이나, 단일세포기술 및 기계학습과 같은 디지털 생물학의 발전으로 미래에는 조금씩 실마리가 풀릴 것으로 예상된다.[표 4] TCR 에피토프 예측 프로그램(2020년 이후)3. 신생항원 에피토프 예측기술 향상을 위한 체크 리스트 지금까지 개발된 에피토프 예측 알고리즘은 그동안 축적된 실험 데이터에 NGS 분석 데이터를 활용한 기계학습 기반 방식으로 대부분 고안되었다. 기계학습을 구현하기 위해서는 기준이 되는 독립변수(feature, 개별적이고 측정 가능한 속성)를 결정하고 충분한 규모의 데이터를 확보해야 한다. 그러나, 현재 예측기술의 정확도는 그리 높지 않은 것이 현실이다. 일례로 Parker Institute가 주도하여 30여 그룹의 대학, 연구소, 회사가 Tumor Neoantigen Selection Alliance(TESLA)라는 컨소시엄을 구성하고 환자의 종양에서 DNA 변이와 관련된 신생항원 에피토프를 정확하게 예측할 수 있는 소프트웨어를 구축하기 위한 노력을 기울였다. 이 연구 결과를 2020년 10월에 Cell 학술지에 발표하였는데, 608개의 예측된 신생항원 에피토프들 중 실제로 환자의 T세포와 결합한 것은 37개로 확인되었다. 예측된 신생항원 에피토프들 중에서 불과 6%만이 T세포와 결합한 것이다(그림 7). 이렇게 낮은 효율의 신생항원 에피토프 예측결과는 효과적인 환자맞춤형 암백신의 개발에 큰 장벽이 되고 있다.그림 7. 신생항원 예측 기술 향상을 위한 컨소시움 연구.출처: Wells et al. (2020) Cell 현재의 신생항원 에피토프 예측기술이 한계를 보이는 가장 중요한 이유는 예측 알고리즘을 만들기 위해 이용한 T세포 에피토프들의 데이터가 제한적이기 때문이다. 기계학습이라는 인공지능의 수단을 이용하여 정확도가 높은 예측 알고리즘을 만들기 위해서는 학습시킬 데이터베이스의 크기가 충분히 커야 하는데, HLA allele의 다양성에 비해서 현재 알려진 T세포 에피토프들의 데이터가 충분히 많지 않기 때문에 생기는 문제점이다. 일례로, 북미와 유럽을 포함해서 글로벌 분포도가 매우 높은 HLA-A*02:01의 경우에, 상대적으로 많은 에피토프 관련 연구 결과들이 보고되어 왔고, 이러한 연구 경험을 근거로 HLA-A*02:01를 지닌 환자를 대상으로 한 임상 연구도 오랜 기간 다양한 그룹에서 시도되어 왔다. 그러나, 임상 시도가 집중된 HLA-A*02:01에 대한 연구마저도 복잡하고 정교한 에피토프의 생성(processing) 및 표지(presentation) 기전을 예측하고, 더 나아가 T세포 수용체 결합 반응까지 예측하기 위한 데이터 확보 측면에서는 성공하지 못했다. 고빈도의 HLA의 경우도 이처럼 제한적이므로 저빈도의 HLA의 경우는 에피토프 예측 가능성이 매우 희박해질 수밖에 없다. 여기에 특정 HLA에 대한 에피토프가 실험 데이터로 확인이 된 경우라도 그 에피토프가 해당 HLA를 지닌 사람에서 모두 T세포 반응을 보이는 것은 아니다(그림 8). 해당 에피토프에 반응하는 T세포가 개체 내에 존재하지 않거나 검출이 어려울 만큼 활성화되지 못하는 조건에 놓여있을 가능성이 있다.그림 8. HLA-A*02:01 multimer를 이용한 SARS-CoV-2 에피토프 결합 T세포 검출 결과.출처: Rha et al. (2021) Immunity 이렇게 제한적인 정보를 통해서 부정확하게 예측된 신생항원 에피토프를 이용하여 환자맞춤형 암백신을 제조하여 암환자에게 투여하면 암세포에 대해 작동할 T세포 반응을 유발하지 못하는 문제만 있는 것이 아니다. 부정확하게 예측된 신생항원 에피토프가 만약 MHC-I 단백질에는 결합하지만 T세포 수용체에는 결합하지 못한다면, 이러한 신생항원 에피토프는 제대로 예측된 신생항원 에피토프가 MHC-I 단백질에 결합하는 것을 경쟁적으로 방해해 오히려 암백신의 효능을 저하시킬 것이다. 즉 잘못 예측된 신생항원 에피토프를 기반으로 한 환자맞춤형 암백신은 항암 기능을 수행할 T세포를 자극하지 못하는 데에 그치지 않고 오히려 T세포 반응을 저하시킬 수도 있는 것이다(그림 9). 따라서 MHC 결합능 뿐만 아니라 T세포 반응 유도능이 있는 에피토프들을 정확하게 선별하지 않고, 예측된 다수를 모두 백신으로 제작하는 것은 오히려 백신 효능 저하를 일으킬 수 있다.그림 9. MHC-I에 경쟁적으로 결합하는 펩타이드에 의한 T세포 반응 저해 효과.출처: You et al. (2014) Immune Network 3:86-934. 신생항원 에피토프 예측기술의 미래 현재의 신생항원 에피토프 예측기술이 가진 한계를 정확하게 이해하고 이를 극복하기 위한 논의가 차츰 이루어지면서 신생항원 에피토프 예측기술을 개선시키기 위한 노력들이 진행되고 있다. 신생항원 에피토프 예측기술이 한계를 보이는 가장 중요한 이유로 기계학습에 필요한 데이터베이스 확보가 부족하다는 부분을 강조했다. 이를 해결하기 위해서는, T세포 에피토프들을 새롭게 발굴하고 실험적으로 검증하여 T세포 에피토프들의 데이터베이스 크기를 충분히 늘리고 예측 알고리즘을 만드는 것이 중요하다. 최근 이런 시도를 하는 연구개발이 몇몇 기업에서 이루어지고 있다. T세포 에피토프의 데이터베이스 확충 시 반드시 고려해야 할 부분이 HLA allele의 다양성에 대한 연구이다. 앞에서 HLA-A*02:01를 예로 언급했듯이, 인구집단에 많은 HLA allele에 대해서는 제한적이나마 어느 정도 예측기술이 작동하지만, 드문 HLA allele에 대해서는 그 정확도가 현저히 떨어진다. 이는 각 HLA allele에 결합하는 T세포 에피토프들의 데이터베이스 크기의 차이로 이해될 수 있다. 즉 인구집단에 드물게 존재하는 HLA allele들에 대해서는 알려진 T세포 에피토프들이 충분히 많지 않으니 이를 기반으로 만들어진 알고리즘의 정확도는 당연히 낮을 수밖에 없는 것이다. 이 문제점도 데이터베이스의 크기를 늘림으로써 해결될 수 있다. 즉 드문 HLA allele들에 결합하는 T세포 에피토프들을 새롭게 발굴하고 실험적으로 검증하여 데이터베이스 크기를 충분히 늘리고 예측 알고리즘을 만들면 해결될 수 있을 것이다. 현재의 신생항원 에피토프 예측기술이 한계를 보이는 또 다른 이유는, 현재의 기술이 ‘어떤 8-10개 아미노산 크기의 펩타이드 조각이 MHC 단백질에 결합하기만 하면 T세포 수용체와의 결합은 무조건 일어날 것’이라는 잘못된 가정하에 개발된 것이라는 점에 있다. 하지만 실제 면역학 실험 결과를 보면, MHC 단백질에 결합한 펩타이드 조각들 중에 일부만이 T세포 수용체와 결합하여 면역반응을 유발할 수 있다. 위에서 서술한 대로, 만약 MHC 단백질에는 결합하지만 T세포 수용체에는 결합하지 못하는 펩타이드를 항원으로 사용하면 제대로 예측된 신생항원 에피토프가 MHC 단백질에 결합하는 것을 경쟁적으로 방해해 오히려 암백신의 효능을 저하시킬 것으로 예상할 수 있다. 이러한 문제점을 극복하기 위한 연구들도 수행되고 있다. 구체적으로 말하자면, T세포 에피토프 데이터베이스를 구축할 때, MHC 단백질 결합 여부만을 고려하지 않고 T세포 수용체 결합 여부까지 고려하여 더 정확한 알고리즘을 개발하고자 하는 연구개발이 진행되고 있다. 위에서, 현재의 신생항원 에피토프 예측기술이 한계를 가지는 3가지 주요한 이유를 살펴보고 이를 극복하기 위해 어떤 노력들이 진행 중인지 간단히 살펴보았다. 이러한 노력들을 통해 신생항원 에피토프 예측기술의 정확도를 획기적으로 높인다면 환자맞춤형 암백신의 효능도 획기적으로 증가할 것이다. 미래 의학의 핵심 키워드라고 할 수 있는 정밀의료(precision medicine)의 개념을 가장 이상적으로 구현한 아이디어가 바로 환자맞춤형 암백신이다. 정확한 신생항원 에피토프 예측기술의 개발과 이를 이용한 환자맞춤형 암백신 개발을 통해 암을 정복할 수 있을 것으로 기대한다....................(계속)☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.
BioINpro [면역제어 기술]대사·후성유전학 기반 면역노화(immunosenescense)의 이해 대사·후성유전학 기반 면역노화(immunosenescense)의 이해이원우 / 서울대학교 의과대학 ◈ 목차1. 시작하며2. 면역노화의 개념3. 면역세포에서의 후성유전 및 대사 리프로그래밍 가. 후성유전(epigenetics)이란? 나. 노화 면역세포의 후성유전적 변형 다. 대사 리프로그래밍 라. 노화 면역세포에서 나타나는 대사과정 교란4. 면역세포에서의 대사·후성유전적 조절기전5. 대사·후성유전적 조절기전 ◈본문1. 시작하며 선진국을 중심으로 한 고령인구의 폭발적인 증가는 미래 사회를 위해 해결해야 할 중요한 난제가 되었다. 특히 우리나라의 고령화는 역사상 유례가 없을 정도로 빠르게 진행되어 2017년 이미 65세 이상 노인인구가 14% 이상이 되는 고령사회를 거쳐, 2025년에는 노인인구가 20% 이상인 초고령사회로의 진입을 앞두고 있다.그림 1. 증가하는 기대수명과 건강수명과의 격차(통계청) 기대수명 증가는 축복으로 여겨질 수 있지만, 건강수명 증가가 동반되지 못하는 경우 오히려 삶의 질 하락이 예상된다. 지난 20년간 한국인의 평균 기대수명은 늘어났지만, 평균 건강수명은 증가하지 못하였고(그림 1), 이는 삶의 질, 가정경제, 국가 의료·보건 건전성에 큰 악영향으로 이어지고 있다. 60세 이상의 의료비용은 젊은 성인의 약 3배이고 해가 지날수록 크게 증가(2018년 31조 6천억 ⇨ 2025년 57조 9천억 예상)하여 고령화에 따른 의료비 증가는 국가의 사회·경제적 비용 부담을 가중하고 있다. 해결책의 하나로 다양한 노인성 질환의 선행 원인이 될 수 있는 노화를 제어하려는 노력이 시작되었다. 노화 연구의 트렌드는 노화를 더 이상 자연현상으로만 간주할 것이 아니라, 연구·기술 개발을 통해 이를 늦추거나 되돌릴 수 있다는 인식으로 시각이 변화되었다. 더욱이 2018년 WHO는 노화에 질병 코드(MG2A)를 부여하고 노화 제어와 치료제 개발을 주요 과제로 제시하고 있다. 노화는 세포-조직-장기 수준에서 나타나는 광범위한 생리 변화로 만성 노인성 질환 발병과 밀접하게 연관된다(그림 2). 면역계 노화는 감염에 취약하게 하고 염증성 질환 발병을 증가시키며, 신체의 항상성 유지 및 회복 능력을 저하하여 고령자의 유병률과 사망률을 증가시킨다. 고령자의 건강수명을 저하하는 만성 노인성 질환 병인에 면역계 이상 반응이 깊이 관여함이 알려지며, 이를 면역노화의 관점에서 이해하려는 노력이 시작되었다.그림 2. 노화의 대표적 특징과 만성노인성 질환 발병과의 연관성(Campisi J. et al, Nature. 2019)2. 면역노화의 개념 Roy Walford 박사는 1969년 “The Immunological Theory of Aging”에서 면역노화(immunosenescene) 개념을 처음 제안하였다. 면역노화는 나이가 들어감에 따라 자연적으로 나타나는 면역계의 기능변화와 이에 따른 점진적인 기능 저하를 의미한다. 무작위적으로 나타나는 악화 현상을 의미하지 않으며, 다양한 요인이 관여하는 정상적인 생리학적 노화 과정의 일부로 생각된다. 코로나 팬데믹을 거치면서 신종 바이러스로 인한 감염에 젊은 성인보다 노년층에서 훨씬 취약함을 경험하였다. 백신이 감염병 발생을 예방할 수 있지만, 인플루엔자나 COVID-19 백신의 경우에서 보고되었듯이 노년층에서 백신에 의한 예방효과는 젊은 성인에 비해 낮은 수준이다. 면역계는 크게 선천면역계(innate immunity)와 적응면역계(adaptive immunity)로 구성되며 외부 침입에 대응하여 두 개의 면역계가 조화롭게 상호작용하면서 최적의 면역반응을 유도한다. 노년층에서 나타나는 면역기능의 저하는 선천·적응 면역세포의 노화에 의한 것으로 예상된다. 적응면역계를 구성하는 T세포와 B세포는 병원체 감염에 대항하여 인체를 보호하는 중요한 세포이다. 하지만 적절한 반응을 위하여 급격한 분열을 통해 세포 수를 늘리는 과정이 동반되고 이 과정은 텔로미어 마모에 의한 극심한 분열 스트레스를 발생시켜 적응면역세포를 세포노화(cellular senescence)에 쉽게 빠지게 한다. 또한 T세포의 발생 기관인 흉선의 퇴축은 고령자에서 새로운 항원에 대응할 수 있는 naive T세포 수의 감소를 유발하고 결과적으로 다양한 면역세포군 간의 불균형이 일어난다. 따라서 초기 연구는 면역노화 T,B세포의 표현형 및 기능적 특성 그리고 만성 노인질환과의 연관성에 관한 연구가 주류를 이루었다. 최근 고령자의 선천 면역세포에서 ‘비감염성 만성적 low-grade 염증’이 특징적으로 관찰되었고 이를 “염증노화(inflammaging: inflammation+aging)” 라고 정의하며 관련 연구가 주목받고 있다. 염증노화는 노화세포의 주된 특징 중 하나인 노화연관 분비표현형(SASP: Senescence-Associated Secretory Phenotype)과도 밀접하게 연관되어 있으며 다양한 만성 노인성질환(동맥경화증, 알츠하이머, 대사증후군 등) 병인과의 밀접한 관련성이 보고되었다(그림 3).그림 3. 면역계의 노화와 염증노화(inflammaging)(Conway J et al. Br J Pharmacol. 2022). 초기 연구가 주로 면역노화 세포의 표현형 및 기능적 특성 등 주로 “effect”를 규명하는 데 주력해 왔다면, 최근에는 “cause”에 해당하는 단위 면역세포의 기능 저하를 유도하는 본질적이고 내재적인(cell intrinsic) 노화 기전을 이해하려는 연구로 이행하고 있다. 특히 면역노화를 일으키는 일차적 내재적 기전으로 알려진 대사·후성 유전학적 변형의 특성 및 작동 기전을 이해하고자 하는 연구에 관심이 쏠리고 있다. 이러한 연구는 노화를 억제하는 “항노화(anti-aging)”를 넘어 노화를 되돌리는 “역노화(rejuvenation)” 기술을 개발하는 데 중요한 단계가 될 것이다.3. 면역세포에서의 후성유전 및 대사 리프로그래밍 가. 후성유전(epigenetics)이란? Epigenetics(후성유전)는 DNA 염기서열이 변화하지 않는 상태에서 물리·화학적 변성으로 염색체 구조가 변화하고 이를 통해 유전자 발현이 조절되는 현상이다. ATP 의존적 염색질(chromatin) 리모델링 또는 효소에 의해 유발된 DNA와 히스톤의 번역 후 변형(PTM: post-translational modification)이 특정 부위의 염색체 구조변화를 일으켜 관련 유전자 발현을 선별적으로 on/off 하거나 시·공간적 발현패턴을 조절하는 기전이 대표적으로 관여한다. 세포노화 과정에서 후성유전적 변화는 점차 축적되는데 이는 유전자 발현의 비정상적 조절 및 대사 불안전성으로 대표되는 노화에 영향을 주는 것으로 알려졌다. 따라서 후성면역학은 면역노화의 근본적 기전을 이해할 수 있는 새로운 영역으로 주목받고 있다. 진핵세포 DNA는 히스톤(histone)이라고 불리는 양전하를 띤 단백질의 팔량체(H2A, H2B, H3 및 H4 각각 2개의 쌍)를 실패처럼 감싸고 있다. 이러한 복합체를 뉴클레오좀(nucleosome)이라 하며 염색질의 기본구조 단위로써 유전자 발현조절에 중추적 역할을 한다. 뉴클레오솜은 여러 단계를 거쳐 염색질이라고 불리는 고차 구조로 응축되고, 이는 다양한 분자 요소가 접근하는 것을 제한하는 장벽으로 작용한다. 이처럼 응축되어 전사적으로 비활성화되어 있는 상태를 이질염색질(heterochromatin)이라고 한다. 전사활성을 높이기 위해서는 탈응축 상태로 전환하여 다양한 분자 요소의 접근을 허용해야 하는 데 이를 진정염색질(euchromatin)이라 한다(그림 4A). 세포는 특정 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기에서 DNA와 히스톤을 변형하여 관련 유전체(genome) 영역에 세포 기구(cellular machinery)가 차등적으로 접근할 수 있게 함으로써 상황에 따른 전사인자 활성 조절을 가능하게 한다. 이러한 변형은 전사인자, 히스톤 샤페론, 염색질 변형제(modifier) 및 염색질 리모델링제(remodellers) 같은 단백질에 인식되거나, 염색질 조직의 지엽적 혹은 전체적 구조를 변경하는 기전을 통하여 전사, DNA 복제 및 복구와 같은 유전체 관련 프로세스에 개별적 또는 협력 작용적 영향을 미친다.그림 4. 염색질의 기본구조 단위인 뉴클레오좀(A)과 다양한 히스톤 변형(B) (Keating ST et al. Circ Res. 2015 and Wu D et al. Cell Death Dis. 2023) 히스톤 변형은 매우 다양한 기전으로 발생한다. 아세틸화(acetylation), 메틸화(methylation), 인산화(phosphorylation), 유비퀴틴화(ubiquitylation), 아실화(acylation), 수산화(hydroxylation), 당화(glycation), 세로토닐화(serotonylation), 글리코실화(glycosylation), 수모화(sumoylation), 락틸화(lactylation) 및 ADP-리보실화(ADP-ribosylation) 등의 화학적 변형이 N 말단 꼬리나 혹은 DNA와 물리적으로 상호 작용하는 구형 도메인에서 일어난다(그림 4). 대표적인 예로 진정염색질에 풍부한 히스톤 아세틸화는 변형된 lysine 잔기의 양전하를 중화하여 히스톤과 DNA 사이의 상호작용을 방해하고 전사활성을 촉진하는 개방형 염색질 구조를 형성한다. 상기 다양한 히스톤 변형은 염색질 구조 변화와 전사 조절에 매우 중요한데 단독으로 작용할 뿐 아니라, 상호 간 교차반응을 통해 다른 변형을 축적 혹은 제거를 유도할 수 있으므로 통합적 이해가 필요하다. 면역세포에서는 “canonical” 염색질 변형 기전인 히스톤 아세틸화, 메틸화에 관한 연구가 가장 많이 진행되어 있다(그림 5).그림 5. 대표적 후성유전적 변형 기전인 DNA 메틸화와 히스톤 메틸화 및 아세틸화를 통한 유전자 발현조절(Goronzy JJ et al. J Leukoc Biol. 2018) DNA는 시토신(cytosine)과 아데닌(adenine) 잔기에서 메틸화된다. 일반적으로 RNA 중합효소가 결합하는 프로모터 영역에서의 DNA 메틸화는 유전자 발현 억제와 관련되어 있다고 알려졌다. 최근 연구에서는 메틸화된 시토신은 소수성 상호작용을 통해 PHD(plant homeodomain)-containing 단백질과의 결합이 촉진되면서 대부분 전사인자의 결합 친화력을 감소시키는 것으로 보고되었다. 마지막으로 RNA도 메틸화 및 아세틸화될 수 있는데 이를 후성전사체(epitranscriptomic) 변형이라고 하며 RNA processing, mRNA 반감기 및 번역 등의 조절에 관여한다. 상기 후성유전적 변형과 더불어 유전자 조절 및 그에 따른 많은 생리학적, 병리학적 과정과 연결되며 각 변형은 대사의 중간체에서 파생된다.나. 노화 면역세포의 후성유전적 변형 아직 인과관계는 명확하지 않지만, 후성유전적 변형이 노화 과정에 중요한 부분임을 알 수 있는 보고가 있다(그림 6). 먼저 노화 과정에서 축적되는 후성유전적 드리프트(epigenetic drift)나 돌연변이가 유전체 불안정성 및 유전자 발현 프로파일을 변화시키고 유전자 발현 잡음을 증가시킨다. 또한 한 세대에 축적된 후성유전학적 변형은 다음 세대로 전달될 수 있고 이는 자손의 노화 과정에 영향을 줄 수 있다. 나이가 들어감에 따라 환경적으로 유도된 염색질 상의 후성유전체 변화는 축적되고, 세포 간 유전자 발현의 이질성(heterogeneity)을 유도할 수 있다. 이러한 현상은 나이가 든 쌍둥이에서 나이가 어린 쌍둥이보다 전사적, 후성유전적 이질성이 높다는 보고로 증명된다. 생애에 걸친 환경적 스트레스가 세포 혹은 장기수준에서 후성유전적 드리프트를 유도하여 표현형 불일치(phenotypic discordance)를 발생시킨다. 그림 6. 노화과정에서 나타나는 후성유전학 변화와 역노화(Zhang W et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020). 노화에 따른 후성유전적 변화로는 먼저 이질염색질의 파괴(disruption of heterochromatin)로 이질염색질과 연관된 후성유전적 변형과 히스톤 자체의 감소에 따라 나타나는 현상이 있다. 즉 노화 과정에서 활성화 히스톤 마커(e.g. H3K4me3)를 획득하고 억제형 히스톤 마커(e.g. H3K27me3)를 소실하게 된다. 다만 노화에 의해 유발된 이질염색체 변화(소실 또는 획득) 정도나 방향은 세포, 기관, 종마다 다르며 이는 노화 과정의 기초가 되는 후성유전적 기전의 복잡성을 강조한다. 또 다른 특징은 전반적인 DNA 저메틸화(global DNA hypomethylation)로, 특히 히스톤 변형의 변화와 평행한 이질염색질의 게놈 반복 영역에서 특징적으로 나타난다. 이와 달리 영구적인 세포 주기 정지를 촉발하는 노화 관련 이질염색질 초점(age-associated heterochromatin foci)의 DNA 메틸화 재분배 및 세포주기 촉진 유전자와 같은 일부 유전자 좌에서 프로모터의 과메틸화도 보고되어 매우 복잡한 양상을 보인다(그림 7).그림 7. 노화에서 후성유전적 기전 (Goronzy JJ et al. J Leukoc Biol. 2018) 면역세포의 발달 및 주된 작동기능인 세포 활성화, 항원제시능력, 사이토카인 분비, 작동 및 기억 면역세포의 형성 및 지속성 등에 후성유전적 변형이 중요한 역할을 한다. 면역반응 과정에서 면역세포의 영양상태, 스트레스, 감염, 염증 환경 등 내·외부적인 요소들은 후성유전적 변형을 조절하는 DNA 또는 히스톤 메틸화효소(methyltransferase), 히스톤 아세틸화효소(acetyltransferase) 및 탈아세틸화효소(deacetylase) 등 다양한 효소의 발현 및 활성에 관여하여 유전자 발현을 조절하고 면역세포가 효과적으로 기능하도록 한다. 면역세포 노화에 의한 후성유전적 변형은 대규모 DNA 저메틸화(hypomethylation)와 open chromatin 형성으로 요약될 수 있으며 결과적으로 다양한 염증성 인자(e.g. IL-8, IFN-γ, MIP-1α)가 과발현하게 된다. 이와 반대로 후성유전적 드리프트로 인한 국소적 과메틸화(hypermethylation)는 TCF7 등과 같은 줄기세포와 면역기억 관련 유전자의 발현을 억제한다[19]. 결과적으로 면역노화에 의한 후성유전적 변형은 유전자 발현의 정교한 조절을 저해하고 면역세포의 기능변화를 유발한다. 최근 연구에서는 고령자의 naive CD4+ T세포는 히스톤 탈아세틸화효소인 SIRT1를 과발현하고 이는 히스톤 유전자의 전사 부위에 H3K9/14Ac 감소를 유발함이 보고되었다. 이러한 후성유전적 변형은 노화 T세포의 히스톤 발현을 억제시켜 면역반응 과정에서 불필요한 복제 스트레스를 유도하고 과도한 염증반응을 일으켜 정상적인 T세포 면역반응을 약화한다. 다. 대사 리프로그래밍 세포대사(cellular metabolism)는 영양분을 섭취하여 세포 구성 물질을 만들거나 에너지를 얻는 생화학적 반응 네트워크의 결과를 통칭하며, 세포 기능을 효과적으로 유지하는 데 필수적인 과정이다(그림 8). 대사물질은 중간산물 혹은 최종 에너지원으로 활용되는 것 외에도 신호 전달계에 직·간접적으로 작용하거나 이차적 대사경로 변화를 유도해 다양한 경로로 세포 기능 조절에 관여한다. 더욱이 반응의 중간체는 다양한 후성유전체 변형 효소의 기질 및 보조 인자로 사용되어 대사 과정을 통해 환경 변화를 염색질에 직접 전달할 수도 있다. 세포의 대사적 요구(metabolic demand)는 주어진 상황에 따라 달라서, 대사 적합성(metabolic fitness)을 획득, 유지하기 위하여 대사 프로그램이 적절하게 변화하여야 한다. 이를 대사 리프로그래밍(metabolic reprogramming)이라고 하며 종양세포, 면역세포, 줄기세포 등에서 특징적으로 관찰된다. 특히 종양세포는 저산소증, 영양분 결핍을 특징으로 하는 가혹한 종양 미세환경에서도 끊임없는 증식과 생존을 위해 필요한 많은 에너지 및 대사물질을 확보해야 한다. 따라서 정상세포보다 다량의 glucose와 glutamate를 흡수하며 산화인산화(oxidative phosphorylation)보다는 젖산(lactate)을 최종 결과물로 하는 호기성 해당작용(aerobic glycolysis)을 통해 ATP를 빠르게 생산하는 대사 과정으로 전환한다. 더불어 이 과정에서 생산된 다양한 중간대사체는 종양세포 성장에 필요한 아미노산, 핵산, 지질생산에 활용된다.그림 8. 면역세포의 주요한 대사경로(Buck MD et al. J Exp Med. 2015)라. 노화 면역세포에서 나타나는 대사과정 교란 면역세포는 외래항원에 빠르고 강력하게 대응하기 위하여 증식, 분화, 사이토카인 생산으로 대표되는 효율적 작동기능(effector function)이 필수적이며, 이를 위하여 종양세포에 버금가는 높은 수준의 에너지가 필요하다. 또한 효율적 작동기능 유지에는 ATP 생산 증가 외에도 단백질, 지방산 합성 과정도 필요해 휴지기 세포와는 전혀 다른 대사 작용이 요구된다. 따라서 종양세포와 유사하게 해당작용을 증가시켜 ATP를 얻고 생산된 중간 대사체는 다양한 대사과정에 참여하게 된다(그림 9). 효과적 면역반응에는 면역세포 내 대사 리프로그래밍이 직·간접적으로 관여하며 이러한 과정의 비정상적 조절이 자가 면역 질환이나, 대사질환, 암과 같은 질병 발생에 밀접하게 관여함이 밝혀져 새로운 면역학적 치료 표적으로 주목받고 있다.그림 9. 면역세포의 분화상태에 따른 주요 대사경로 프로파일. (A) T 세포 분화단계에 따른 주요 대사경로의 변화 (B) 염증성 M1 및 항염증성 M2 단계로 분화하는 대식세포의 주요 대사경로 노화 면역세포에서 교란되는 대사 신호전달계로는 SIRTUIN, AMPK, mTOR 경로가 대표적이다[26]. 노화세포에 의하여 특징적으로 유발되는 염증노화의 원인으로 나이가 들어감에 따라 증가하는 DAMPs 자극에 의한 인플라마좀(inflammasome) 활성화와 이에 따른 IL-1β 분비 증가 및 SIRTUIN과 AMPK 경로 활성화를 조절할 수 있는 NAD+/NADH 변화가 관련이 있는 것으로 알려졌다(그림 10).그림 10. 노화 면역세포에서 관찰되는 대사경로의 다양한 변화(Lee KA et al. Curr Opin Pharmacol. 2021) 노화 대식세포는 고유 기능인 포식능력, 항원제시능력, 미토콘드리아 기능, 세포 대사기능은 저하되나, 인플라마좀 활성화를 매개로 한 염증반응 경로는 오히려 강화된다. 최근 tryptophan의 kynurenin 대사경로가 대식세포 면역반응 및 분화에 필요한 새로운 NAD+의 세포 자율적 생성을 조절함이 보고되었다. 흥미롭게도 노화 대식세포는 kynurenin 경로를 활성화하지 못하여 NAD 합성이 저하되고 염증반응이 심화하였다. 이 결과는 kynurenin 경로로 생산된 NAD+가 대식세포의 효과적 반응을 결정하는 대사 스위치로 작동할 수 있음을 보여주며, 노화과정 및 노화연관 질병에서 증가하는 선천면역 기능장애의 조절타깃으로의 역할이 기대된다[27]. SASP과 inflammaging 유발에 중요한 NLRP3 인플라마솜 활성화에 아세틸화가 관여하는데, 최근 보고는 NLRP3 인플라마솜은 SIRT2에 의해 탈아세틸화될 수 있고, 노화 대식세포에서 저하된 SIRT2 또는 NAD 대사경로 소실로 인한 아세틸화 스위치의 조절 장애가 노화 과정에서 나타나는 염증의 원인이 될 수 있음이 제시되었다[28]. 노화된 세포는 미토콘드리아 생합성 및 대사를 충분히 유도하지 못한다. TCR 자극을 받은 노화 T세포에서도 주요 대사경로(glycolysis, pentose phosphate pathway, 그리고 TCA cycle)의 대사체 생산이 줄어들고 세포 활성화가 저해되었다. 이와는 반대로 mTOR 신호전달계는 오히려 강화되는데, 이는 T세포가 조직으로 이동하거나 기억세포로 분화하는 과정에 손상을 준다. 노화과정에서 senescent-like T세포가 증가하는데 이 세포는 스트레스 유발 대사조절자인 sestrins을 증가시켜 AMPK-MAPK 경로를 과도하게 활성화하고 선천면역세포인 NK세포와 유사한 표현형 및 기능을 획득하여 정상적 면역반응을 교란한다. 인간 노화 CD8+ T세포에서의 SIRT1-FOXO1 axis 손상과 마우스 노화 T세포에서 TFAM (mitochondrial transcription factor A) 결핍에 의한 미토콘드리아 기능손상이 대사경로 교란에 관여하고 있음도 보고되었다. 이러한 변화는 서로 독립적인 것이 아니라 밀접한 관련성을 가지고 발생할 것으로 예상된다(표 1). 면역 노화과정에서 나타나는 대사과정의 변화는 SASP 발현, inflammaging 유도와 밀접한 관계가 있으며 이는 고령자에서 보고된 만성 염증성질환 병인에 관여할 것이다. Glycolytic shiftNAD+ 감소mTOR 활성화주요특성노화세포 특이적으로 염증유발인자, 성장인자,단백질분해 효소를 분비하는 특성인 SASP (senescence-associated secretory phenotype) 발현에 관여함. ⇨ SASP는 조직미세환경을 변화시키고 만성, 기저, 비감염성의inflammaging을 유도함.다양한 대사산물 생산을 증가시켜 대사체 활용이 변화되고 redox stress를 유발함. 이는 추가적 면역 대사리프로그래밍 및 epigenetic modification에 직접 관여함.생산과정에 관여하는 tryptophan 대사가 억제됨과 동시에 NAD+가 소비되는 주요경로인 poly (ADP-ribose) polymerases (PARP) 매개 DNA 복구 필요성이 매우 증가하기 때문임.그 결과 NAD+을 필요로 하는 다양한 대사경로에 손상이 일어나고. NAD+ 의존적deacetylase인sirtuin전사활성화 기능을 저하함.영양물질, 성장인자 및 여타 환경적 요인을 감지하는 mTOR(특히 mTORC1)은 동화작용을 강화시켜 SASP 발현에 관여함.mTORC1 활성화는 glycolytic shift와 유발하며 특히 NLRP3 inflammasome 활성화를 촉진시켜 만성염증성 질환 증가와 관련됨.mTOR 특이적 저해제는 노화면역세포에서 관찰되는 주요 대사과정 이상을 회복시켜 SASP 발현을 포함하는 inflammaging 유도를 억제함. ⇨ 동물모델에서 수명연장 효과를 관찰함. ⇧⇧⇧Autophagy의 감소, nutrient-sensing insulin/insulin-like growth factor (IGF)-1 signaling (IIS) pathway의 변화, 미토콘드리아 기능손상, 증가한 redox stress 등이 공통으로 관여4. 면역세포에서의 대사·후성유전적 조절기전 다양한 세포 내 중간대사체는 다른 대사과정에 참여하는 것 외에도 신호전달계에 관여하거나, 후성유전체 변형 효소의 기질 및 보조 인자로 사용되어 후성유전적 변화를 유도할 수 있다. 이러한 상호관계를 통합적으로 연구하는 영역을 metaboloepigenetics 라고 하며 종양 및 발생과정에서 연구가 활발하다. 대사체가 염색체에 직접 작용하기도 하고 전사인자나 대사효소에 작동하여 간접적으로 일어나기도 하는데 대사 과정을 통해 환경 변화를 염색질에 직접 전달할 수 있게 된다(그림 11).그림 11. 환경 변화를 염색질에 전달하는 대사과정의 역할 (Fan J et al. ACS Chem Biol. 2015). “Canonical modification’으로는 acetyl-CoA에 의한 히스톤 아세틸화, NAD+ 에 의한 히스톤 탈아세틸화, S-adenosylmethionin(SAM)에 의한 DNA 또는 히스톤 메틸화, α-ketoglutarate(αKG)에 의한 DNA 또는 히스톤 탈메틸화 등이 알려져 있으며, 최근 연구를 통해 lactate에 의한 히스톤 lactylation, succinyl-CoA에 의한 히스톤 succinylation, crotonyl-CoA에 의한 히스톤 crotonylation 등의 중요성이 제안되고 있다(그림 12).그림 12. 후성유전적 변화를 유발할 수 있는 대사체를 생산하는 대사경로(Dai Z et al. Nat Rev Genet. 2020). 면역세포에서 metaboloepigenetics의 중요성은 trained immunity (훈련면역) 모델에서 이미 잘 증명되고 있다. Trained immunity는 선천 면역세포에서 특정 자극(PAMPs 또는 DAMPs)을 통해 유발된 대사변화가 후성유전적 리프로그래밍을 일으키고, 수일~수주 후에 가해지는 두 번째 자극에 대하여 첫 번째 자극보다 더욱 증폭된 반응을 유도되는 선천면역세포의 기억획득 현상이다(그림 13). 동맥경화증 같은 다양한 만성염증질환의 병인에 관여할 것으로 알려졌는데 평생 다양한 자극에 노출되는 인간 면역계를 고려할 때, 면역 노화에도 깊이 관여할 것으로 예상된다. 노화 면역세포에서 나타나는 면역대사 이상 반응으로 대사체 프로파일이 변화하기 때문에 후성유전적 변화와의 연관성이 예상되나 metaboloepigenetics 관점에 관련 기전을 해석하려는 시도는 이제 시작 단계이다.그림 13. Trained immunity가 형성되는 동안 일어나는 대사리프로그래밍과 후성유전적 변화의 상관관계(Fanucchi S et al. Immunity. 2021).5. 대사·후성유전적 조절기전 상기 언급한 것처럼 대사·후성유전적 변화는 면역세포를 포함하는 세포노화 과정의 공통적 특징이다. 따라서 노화세포를 역노화할 수 있는 대사·후성유전을 타깃으로 하는 치료접근법으로 노화 면역세포의 기능 회복도 달성할 수 있을 것으로 기대한다. 노화세포를 역노화하려는 다양한 접근법 및 시도에 대해서는 여러 문헌에서 자세히 다루고 있다. 따라서 여기서는 향후 임상적 적용 가능성이 기대되는 치료접근법을 중심으로 간략히 요약한다.InterventionTarget or processMajor effectsEpigenetic manipulation NAD precursors (NMN, NR, and NAM)*NAD metabolism동물모델에서는 노화방지 효과. 인간이 섭취할 수 있는 보충제가 있지만, 아직 임상시험은 보고되지 않음.Sirtuin activators (SRT1720, SRT2104)Sirtuins설치류와 영장류에서는 노화방지 효과가 있지만 인간에서는 엇갈리는 결과보고. SRT2104는 일부 노화연관 질환을 완화하는 것 이상의 효과를 보일 수 있음.HDAC inhibitors (SAHA, givinostat, butyrate)Histone modification설치류에서는 여러 조직 및 장기에서 노화방지 효과Metabolic manipulation MetforminMitochondrial respiration당뇨병 환자의 수명연장 및 암 발생 위험 감소와 관련됨. Targeting Aging with MEtformin (TAME) 시험은 당뇨병이 없는 개인을 대상으로 효과를 테스트할 계획Rapamycin analoguesmTOR마우스와 개에 대한 노화 방지 효과. 라파마이신과 라파마이신 유사체를 이용한 인간에서 임상시험 진행 중Ablation of senescent cells Senolytic therapy (dasatinib+quercetin, ABT-263, ABT-737, digoxin, FOXO4-DRI, 17-DMAG 등)Cellular senescence마우스에서 노화연관 질병에 대한 보호 효과가 관찰. 관절염 및 눈 퇴행(eye degeneration)을 포함하는 인간 질병에 대한 임상시험이 진행 중Active health intervention Caloric restrictionSeveral targets, includingmTOR and sirtuins벌레, 파리, 마우스, 랫드 및 영장류의 수명연장 및 질병 보호 효과. 인간의 질병에 대한 위험 요소 감소와 관련됨.Circadian rhythmUnknown, Epigenentic modification (?)노화연관 질병의 위험 감소, 삶의 질 향상 및 마우스에서 수명연장과 관련됨.ExerciseUnknown노화연관 질병의 위험 감소, 삶의 질 향상 및 인간의 수명연장과 관련됨.(Campisi J et al. Nature. 2019 and Wang K et al. Signal Transduct Target Ther. 2022).* NMN: nicotinamide mononucleotide; NR: nicotinamide riboside; NAM: nicotinamide....................(계속)☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.
BioINglobal AI 활용을 통한 세포 및 유전자 치료제(CGT) R&D의 가속화 방안 [BioINglobal No.72]AI 활용을 통한 세포 및 유전자 치료제(CGT) R&D의 가속화 방안작성자 : 김지예 (국가생명공학정책연구센터) 출처: McKinsey & Company. 2022. 11.※ 본 원고는 원본 원고의 내용을 중개하여 각색한 내용을 포함하고 있습니다.(원제 : How AI can accelerate R&D for cell and gene therapies),https://www.mckinsey.com/industries/life-sciences/our-insights/how-ai-can-accelerate-r-and-d-for-cell-and-gene-therapies◈ 목차1. 세포 유전자 치료제 신규 모달리티 전망2. 신규 치료제 모달리티 R&D에 AI 적용 시 발생하는 3가지 주요 과제3. 신규 치료제 모달리티 R&D 관련 AI 사용 사례4. 새로운 AI 기회의 올바른 활용: 파트너십과 내부화의 균형 조정5. 앞으로 나아갈 길 ◈본문【요약】○ 세포 유전자 치료제는 커다란 잠재력을 가지고 있음- 하지만 신규 세포 유전자 치료제 모달리티 개발에 어려움이 많음. 따라서 AI를 바이오의약품 R&D에 적용하여 해결하고자 함- 향후 10년 동안 CGT 시장 규모가 제한되어 AI 기반 기업의 가속화가 느려질 수 있지만, 최근 바이오제약 R&D에서 AI의 적용이 광범위하게 가속화되고 있어 상승 여력이 상당할 것으로 전망○ 신규 치료제 모달리티 R&D에 AI를 적용할 경우, 3 가지 주요 과제 발생- 실험데이터(공개 및 상업용)가 제한적이기 때문에 실험 데이터를 처음부터 생성하는 것은 시간 및 비용 투자가 필요- 서열(DNA, RNA 또는 아미노산), 구조적 특성 및 관찰한 기능적 행동 사이의 정확한 관계 설정이 어려움- 시뮬레이션(in silico)을 통한 신약개발은 실험실 작업(wet-lab)에 필요한 전문성과는 다른 기술을 필요로 함○ 신규 치료제 모달리티 R&D 가치사슬에 AI 적용 가능 단계를 표적 규명, 페이로드 설계 최적화, 중개 및 임상 개발, E2E(end-to-end) 디지털화 등으로 나누어 살펴보고자 함- ① 표적 규명 단계 - 치료 성공 확률을 최적화하기 위한 적절한 목표를 선택해야 함. 속도와 정확성 모두 강화하는 강력한 알고리즘을 갖는 것이 중요하고 이러한 과정에서 AI 및 ML 모델은 다양한 방식으로 사용 가능함- ② 페이로드 설계 최적화 단계 - 해당 단계에서는 원치 않는 효과를 최소화하고, 치료 분자의 기능적 활성과 조직 특이성 조절이 필요함. AI 및 ML 모델을 사용하여 다수의 후보군을 빠르게 선별하고 타겟 규명과 유사한 기준을 충족하는 설계 가능- ③ 중개 및 임상 개발 단계 - AI와 ML은 임상 시험 안전 위험을 최소화하고 성공 확률 증대를 통해 CGT가 임상에 도달하는데 도움을 줌. 중개 바이오마커 탐색, 시험 설계 최적화, 환자 치료에 이용 가능- ④ E2E(end-to-end) 디지털화 - AI를 이용하여 전임상 연구에서 시험, CMC 판독 및 제조 배치 기록을 연결하여 환자의 결과를 장기 추적하고 인증이 용이하도록 함. 이를 통해 환자와 의료 서비스 제공자 및 지급인의 신뢰 구축이 가능하고 E2E 공급 프로세스 추적이 가능○ 기업들은 AI를 모달리티 R&D에 활용하기 위해 역량의 외부화, 선택적 파트너십, 역량의 내부화라는 세 가지 주요 접근 방식을 추구○ AI 및 고급 분석을 통해 R&D 속도를 높이고 임상 장애를 줄이며, R&D 가치 사슬 전반에 걸친 비용 절감, 지속 가능한 기술 플랫폼을 활성화함으로써 CGT 가치 사슬에서 R&D 지출 수익을 높이는 데 중요한 원동력이 될 것임○ Mckinsey는 본 보고서를 통해 세포 유전자 치료제 모달리티 R&D에 AI를 적용하였을 때 발생하는 과제와 사용 사례들을 살펴보고, AI를 올바르게 활용하기 위한 방법을 분석하여 제안함 1. 세포 유전자 치료제 신규 모달리티 전망세포 유전자 치료제(CGT)는 성공 가능성이 높아 보이지만 환자를 위한 최대한의 효율을 얻기 위해서는 상당한 기술 혁신이 필요함세포 및 유전자 치료제 R&D를 위해 AI를 이용하여 디지털화 및 분석을 확장하는 것은 해결법 중 일부○ 신규 세포 유전자 치료제 모달리티는 연평균 성장률 3위로 전망- 종양학, 2030년에는 세포치료제가 연평균 성장률(CAGR) 35%를 기록하며 전체 모달리티 가운데 세번째를 차지할 것으로 전망(참조: 그림 1. 신물질 신약 기술별 전망)- 반면 유전자, RNA 기반 치료제는 1-3상 연구에 100개 이상의 자산이 존재하지만 중단기적으로 중요한 역할을 할 가능성 낮음그림 1. 신물질 신약 기술별 전망자료: EvaluatePharma, Evaluate, April 2022○ CGT 신규 모달리티에 AI를 적용하기 위해 해결과제 극복 필요- CGT 신규 모달리티는 솔루션 영역이 복잡하며 이질성이 존재. 특히 맞춤형 치료제의 경우 제조 및 공급망 문제, 환자 내재형(endotype)에 맞추기 어렵다는 문제점이 있음- 세포 및 유전자 치료제에 AI를 적용하는 방법은 탐색 시작 단계에 머물러 있어 CGT 가치 사슬에 AI 확장 산업 기회 높음- 신규 모달리티에 초점을 맞춘 머신러닝(ML)이 가능한 회사 드뭄모더나의 경우가 가장 진보한 예시이며, mRNA 플랫폼을 강화하기 위한 디지털 및 분석을 핵심 10년 비전으로 선정하였음○ 세포 및 유전자 치료제 R&D 기업 증가 추세- 세포 치료제 영역 - Modulus Therapeutics, Outpace Biom, Serotiny 유전자 치료제, 아데노 관련 바이러스(AAV) 영역 - Dyno Therapeutics, Patch Biosciences mRNA 기반 치료제 영역 - Amina Biotech- 향후 10년동안 CGT 시장 규모가 제한되어 위의 모달리티에 집중하는 AI 기반 기업의 가속화가 느려질 수 있지만, 최근 바이오제약 R&D에서 AI의 적용이 광범위하게 가속화되고 있어 상승 여력이 상당할 것으로 전망2. 신규 치료제 모달리티 R&D에 AI 적용 시 발생하는 3가지 주요 과제① 제한된 실험 데이터 가용성과 고비용 데이터 생성(Limited experimental data availability and expensive data generation)- CGT의 참신함과 다양성을 고려하면 실험데이터(공개 및 상업용)가 제한적이며 실험 데이터를 처음부터 생성하는 것은 비용, 시간 투자가 필요하여 대규모 AI 시스템 훈련에 어려움이 있음- ML 접근 방식은 모달리티 설계시 시간을 절약할 수 있고 불필요한 비용이 많이 드는 실험 수행을 줄이며, 신규 모달리티 플랫폼 기술을 확립하여 후보군 전체 학습 강화가 가능하다는 이점이 있음② 기능적 복합성(Functional complexity)- 신규 모달리티는 잠재적으로 넓은 솔루션 영역을 포함하여 매우 복잡하기 때문에 서열(DNA, RNA 또는 아미노산), 구조적 특성 및 관찰한 기능적 행동 사이의 정확한 관계 설정이 어려움- AI 및 ML 기술은 무수히 많은 기계적 레이어를 통해 전문가 중심 지능 한계를 해결하고자 함. 따라서 실험 성능의 이해, 새로운 디자인 생성 기회를 제공하지만 여러 레이어에 걸쳐 잠재적 오류가 복합적으로 발생할 가능성이 있음③ 실험실 작업과 시뮬레이션 연구 분리(Separation between wet-lab and in silico research)- 시뮬레이션(in silico)을 통한 신약개발은 CGT 개발 시 실험실 작업에 필요한 전문성과는 다른 기술을 필요로 하며, 통찰력 공유보다는 가상환경(in silico)에서 함께 작업함- AI의 이점을 살리기 위해서는 실험실 작업(wet-lab)과 시뮬레이션(in silico) 연구가 서로 복잡하게 얽히도록 폐쇄 루프 연구 시스템 구축이 필요함○ 연구 개발에 AI를 활용하면 CGT 혁신 가속화가 가능함- 해당 분야는 빠르게 발전하고 있고 인재 유입, 벤처 자금 지원이 활발함- 적용 가능성과 확장성에 대한 추가적인 증거가 나올것으로 예상됨...................(계속)☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.

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연합뉴스
2023-12-07

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[23.12.07 목] 다양한 비지질 나노캐리어 만들기 2023-12-07

[23.12.06 수] 단일 세포 수준에서 인간 자궁 내막 순환의 동적 염색질 리모델링 2023-12-06

[23.12.05 화] 오스테오폰틴은 죽은 암세포에서 미토콘드리아 생물 발생을 유도합니다: 연구 2023-12-05

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노화 노화란? 시간이 흐름에 따라 점진적으로 생명체의 기능이 떨어지며, 생명력, 생식력 또한 감소하면서 종국에는 죽음에 이르게 되는 일련의 생물학적 현상을 의미한다. 2023-03-17

오가노이드

오가노이드 장기유사체 또는 미니 장기로도 불리는 오가노이드는 줄기세포나 장기 기원세포로부터 분리한 세포를 3차원 배양법으로 다시 응집·재조합하여 만든 장기 특이적 세포 집합체이다. 오가노이드는 자가 조직화(Self-organization)가 가능해 일반적인 배양 세포보다 복잡한 생체의 장기를 모방할 수 있어 신약 개발, 인공 장기 및 질병 치료 등으로 활용되고 있다. 2023-03-09

합성생물학

합성생물학 합성생물학 분야는 생명현상의 매커니즘을 표준화ㆍ모듈화하고 새로운 기능의 바이오 부품ㆍ회로를 합성한 생명체 세포를 구축하여 산업적으로 활용하기 위한 혁신적 기술 분야이다. 2022-09-21

바이오 빅데이터

바이오 빅데이터 헬스케어 산업의 패러다임이 질병 치료 및 의료기관 중심에서 사전 예방 및 소비자 중심으로 변화함에 따라 바이오·의료산업 전반의 생태계적 변화가 일어나고 있다. 바이오·의료 관련 데이터의 양적 증가와 함께 인공지능, 클라우드, 딥러닝 등 분석기술의 발전에 따라 바이오 관련 빅데이터의 분석·활용의 중요성이 대두되고 있다. 2022-06-01

디지털 치료제

디지털 치료제 기존의 먹는 알약이나 주사제가 아닌 디지털 기술(소프트웨어)로 환자를 치료하는 새로운 개념의 디지털 치료제(Digital Therapeutics) 등장하였고, 디지털 치료제(Digital Therapeutics, DTx)는 질병 및 장애를 예방, 관리 및 치료하기 위한 고품질 소프트웨어 프로그램을 기반으로, 환자에게 근거 중심 치료(evidence-based therapeutic)를 제공하는 것이다. 2022-05-23

코로나19

코로나19 2019년 12월 말 중국 우한에서 처음 발생한 이후 전세계로 확산된 신종 코로나바이러스 감염증(COVID-19)은 인류의 삶을 크게 변화시키고 있다. 의료, 교육, 문화·관광, 금융, 유통 등 거의 모든 분야가 비대면·디지털 방식으로 빠르게 전환되고 있어 코로나19 이후 인류는 이전과는 완전히 다른 삶을 살게 될 것이다. 2022-05-23

마이크로바이옴

마이크로바이옴 마이크로바이오타(microbiota)와 게놈(genome)이 합쳐서 만들어진 합성어로 인간, 동·식물, 토양, 바다, 호수, 암벽, 대기 등 모든 환경에서 서식하거나 공존하는 미생물과 그 유전정보 전체를 포함하는 미생물군집이다. 2022-05-22

줄기세포

줄기세포 줄기세포의 분화 및 운명 결정 등에 대한 우리의 이해가 높아짐에 따라 생명과학의 기초연구에서부터 질병 모델링, 약물 스크리닝 및 조직공학·장기 개발까지 다양한 응용분야의 in vitro 및 in vivo에서 줄기세포를 사용할 수 있게 되었다. 2022-05-21

유전자편집기술

유전자편집기술 생명체의 유전자 정보를 원하는대로 바꿀수 있는 유전자편집기술(유전자가위라고도 함)은 질병 치료 및 농수축산 분야의 발전에 크게 기여하고 있다. 이러한 공로로 제3세대 유전자편집 기술인 크리스퍼(CRISPR-Cas9) 유전자편집기술을 개발한 과학자들에게 2020년 노벨화학상이 수상되었다. 2022-05-21

백신 백신은 사람이나 동물에 병원체(세균 및 바이러스)에 의해 발생하는 질병에 대한 후천성 면역을 부여하는 의약품으로, 면역 증진뿐만 아니라 질병의 치료와 예방에 도움을 준다. 2022-05-21

감염병

감염병 감염병은 세균, 스피로헤타, 리케차, 바이러스, 진균, 기생충과 같은 여러 병원체에 의해 감염되어 발병하는 질환으로 병원체에 의한 감염은 음식의 섭취, 호흡에 의한 병원체의 흡입, 다른 사람과의 접촉 등 다양한 경로를 통해 발생하며 제1급감염병, 제2급감염병, 제3급감염병, 제4급감염병, 기생충감염병, 세계보건기구 감시대상 감염병, 생물테러감염병, 성매개감염병, 인수(人獸)공통감염병 및 의료관련감염병을 말한다. 2022-05-21

단일세포

단일세포 Science지에서는 최근 개발된 단일세포 시퀀싱 및 이미징 등 단일세포 분석기술이 새로운 과학적 발견을 가속화할 것으로 전망한다. 2022-05-21

신약개발

신약개발 치료제가 없어 많은 사람들을 죽음로 이끌던 질병들은 신약의 등장으로 완치까지 가능하게 되었고, 더 나아가 발생할 수 있는 질병을 예방하는 시대가 되었다. 유전체분석 등 바이오기술의 급속한 발전은 합성의약품 중심의 신약 개발에서 바이오의약품 개발로 전환시켰으며, 최근에는 인공지능 도입 및 디지털기술로 환자를 치료하는 디지털치료제도 등장하였다. 2022-05-21

행사·교육

2023년 보건의료 통상포럼 '주요국 신통상정책
변화에 대응한 2024년 보건산업 해외진출 전략 모색'

기간 2023.12.11~2023.12.11
장소 서울상공회의소 의원회의실

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