바이오인

핵심내용

고삐 풀린 면역세포 제어 위한 펩타이드 제안

면역세포의 과도한 활성으로 인한 자가면역 제어 기대

다발성 경화증 동물모델에서 염증완화 효과 확인

□ 자기 세포를 공격하는 면역세포의 과도한 활성을 줄여줄 작은 단백질 조각, 펩타이드가 소개되었다.

○ 면역세포의 과도한 활성을 제어하는 조절 T 세포의 분화를 도와 지속적으로 자가면역질환 및 재발 억제에 유리한 전략이 될 수 있을지 기대를 모으고 있다.

□ 한국연구재단(이사장 노정혜)은 최제민 교수(한양대학교 생명과학과) 연구팀이 다발성 경화증 같은 자가면역질환에서둔화된 조절 T 세포의 분화를 촉진할 수 있는 펩타이드를 설계하고 동물모델을 통해 펩타이드의 분화촉진 효과를 확인했다고 밝혔다.

□ 면역세포의 과도한 활성은 자기 세포를 공격하는 자가면역질환으로 이어질 수 있는데, 실제 이들 질환에서는 면역세포의 활성을 조절하는 조절 T 세포의 수와 기능이 저하되어 있다.

○ 환자의 혈액세포에서 조절 T 세포를 분리하여 체외에서 증식후 다시 체내로 주입하는 치료법이 적용되고 있으나 체외에서 증식된 세포가 체내에서 기능하는데 한계가 있었다.

○ 이에 체내에서 조절 T 세포의 분화를 도울 수 있는 방법에 대한 연구가 이뤄지고 있었다.

□ 조절 T 세포에 많이 존재하는CTLA-4 단백질은 면역 활성 조절에필수적이라는 것이 잘 알려져 있으나 조절 T 세포의 분화를 유도하는 능력에 대해서는 알려진 바가 없었다.

□ 연구팀은 CTLA-4의 신호전달도메인에 세포막을 잘 통과할 수 있는 펩타이드 조각을 연결한 펩타이드를 설계했다.

○ 혈액 등을 통해 노출시 세포 및 조직 내로 효과적으로 들어갈 들어가 조절 T 세포의 분화를 도울 것으로 기대한 것이다.

□ 실제 다발성경화증 환자 유래 세포 및 다발성 경화증 생쥐모델에 이 펩타이드를 투여하자 생체 내에서 조절 T 세포의 분화가 촉진, 수가 늘어나는것을 확인했다.

○ 특히 투여를 중단하더라도 약 100일까지 효과가 있었다는 설명이다.

○ 하지만 조절 T 세포를 없애는 항체를 투여하자 펩타이드 투여에 따른 염증 완화 효과가 사라져, 펩타이드의 작용표적이 조절 T 세포임을 확인하였다.

□ 다만 실제 응용을 위해서는 안전성과 안정성을 고려한 최적화된 펩타이드 서열 도출을위한 추가 연구 및 실제 환자에서의 임상연구 등이 필요하다.

○ 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 바이오의료기술개발사업, 중견연구자지원사업, 뇌과학원천기술개발사업의지원으로 수행된 이 연구 성과는 2021년 7월 21일국제학술지 ‘어드밴스드 사이언스 (Advanced Science)’에 게재되었으며, 저널의 표지로 선정되었다.

상세내용

1. 연구의 필요성

○ 자가면역질환은 면역세포의 과도한 활성으로 자기 세포를 공격하여 나타나는 질환으로, 면역세포의 활성을 조절하는 조절 T 세포의 수가 감소되어 있어 이러한 조절 T 세포를 증가시켜 주는 것이 중요한 치료전략으로여겨져 왔다.

○ 환자의 몸에서 조절 T 세포를 분리하여 체외증식시킨 후, 다시 환자의 몸으로 주입하는 세포 치료제는증식할 수 있는 세포 수가 한정적 이고, 환자의 몸에 다시 주입한 세포가 제대로 기능하지 못할 수 있어 새로운 치료제 개발의 필요성이 있었다.

○ 최근 연구들을 통해조절 T 세포를 체내에서 증가시키는 전략이 소개 되었고, 여러 자가면역질환의 동물모델에서 질병 억제 효과가 있음이 확인되었다. 하지만 현재 조절 T 세포를 체내에서 증가시키는 치료제는 승인받은 바가 없다. 따라서 조절 T 세포를 체내에서 증가시키는 새로운 치료제의 개발이 요구되고 있었다.

2. 연구내용

○CTLA-4 단백질은 세포 외 도메인(extracellular domain)이 리간드(ligand) 와결합해 세포에 신호전달을 일으키는 것으로 잘 알려져 있는데, 세포 내 도메인(cytoplasmic domain)만으로도 신호전달을 할 수 있음이 알려졌다.

○ 본 연구에서 사용한 펩타이드는CTLA-4의 세포 내 도메인을 세포 투과 단백질과 연결한 것으로, 이는 T 세포 내로 투과하여 신호 전달을 통해 조절 T 세포를 증가시킬 수 있다.※ligand : 수용체에 결합하는 물질

○ CTLA-4 펩타이드를 통해 증가된 조절 T 세포는사이토카인 (cytokine)을 통해 분화시킨 조절 T 세포와 유사하게T 세포 활성억제 효과를 가짐을 확인하였다.※cytokine : 면역세포가 분비하는 단백질. 미분화 T 세포를 여러 종류의 T 세포로 분화시킬 수 있다.

○ 다발성 경화증 동물모델에 조절 T세포를 결핍시키는 항체(anti- CD25)를 처리한 후, CTLA-4 펩타이드를 처리하면 다발성 경화증 억제효과가 완전히 사라지는 것을 통해 CTLA-4 펩타이드가 조절 T 세포를 통한 기작을 가짐을 확인하였다.

○ 기존 연구를 통해 CTLA-4 단백질의 세포내 도메인 중타이로신 (tyrosine) 아미노산 도메인이 T 세포 활성 조절에 중요하다는 것이 밝혀져 있었다.

○ 하지만 본 연구를 통해 CTLA-4 펩타이드의 라이신(lysine) 아미노산 도메인을 다른 아미노산으로 치환해 주었을 때, 조절 T 세포 증가 및 다발성 경화증 동물모델 질병 억제 효과가 사라졌다. 따라서 CTLA-4 펩타이드의 조절 T 세포를 증가시키는 기작에서는 라이신 아미노산 도메인이 중요하게 작용함을 새롭게 밝혔다.

○ 조절 T 세포는 전사인자(transcription factor)인 Foxp3 단백질의 발현을통해 세포의 특징과 기능을 갖게 된다. 이러한 Foxp3의 발현에는 사이토카인의 한 종류인 TGF-β가 주요하게 작용한다. CTLA-4 펩타이드가 조절 T 세포를 증가시키는 기작으로, CTLA-4 펩타이드의 라이신 아미노산 도메인이 세포 내의 PKC-η 단백질과의 결합을 통해 TGF-β 하위 신호전달을 증가시켜 Foxp3의 발현을 증가시키는 기작을 규명하였다.

○ 기존 CTLA-4의 세포외 도메인을 이용한 CTLA-4-Ig(Abatacept)는 T 세포의 활성을 억제하며 류마티스 관절염의 치료제로 사용되고 있다. 세포 내 도메인을 이용한 CTLA-4 펩타이드는 조절 T 세포를 증가시키는 반면, CTLA-4-Ig는 오히려 조절 T 세포를 감소시키는 것을 확인하였다. 따라서 이 펩타이드는 자가면역질환에서 기존 치료제보다 더 효과적으로 작용할 가능성을 확인할 수 있었다.

○ 다발성 경화증처럼 질병이 재발되는동물모델에 CTLA-4 펩타이드를 투여하다가 중단하였을 때, 약 100일까지 질병 조절 효과가 있었으며 증가된 조절 T 세포에 의해 재발을 억제하여 장기간 효과가 있음을 알 수 있었다.

○ 정상인과 다발성 경화증 환자의 혈액세포에서 CTLA-4 펩타이드를 통해 조절 T 세포를 증가시킬 수 있음을확인하였으며, 사람의 체내 환경을 모방한 동물모델에서도 CTLA-4 펩타이드를 통해 조절 T 세포가 증가됨을 확인하였다.

○ 다발성 경화증뿐만 아니라 다른 자가면역질환 모델인 건선 동물 모델 에서도 CTLA-4 펩타이드를 통한 조절 T 세포 증가 및 건선 완화 효과를 확인하였다.

3. 기대효과

○ 본 연구는 CTLA-4 단백질 기반 펩타이드를 이용하여 조절 T 세포를 체내에서 증가시킴을 확인하였고, 그 기작을 규명하였다.

○ 관련 후속연구 및 심화 기작 연구를 통해 새로운 학문적 지식을 얻을 수 있을 것으로 기대된다.

○ 다발성 경화증뿐만 아니라 류마티스 관절염, 제1형 당뇨, 알츠하이머, 건선, 크론병 등 다양한 자가면역질환에 실마리가 될 수 있을 것으로 기대된다.

○ 전임상 연구를 통해 향후 임상 연구 및 IND filing, 기술이전을 할 수 있을 것으로 기대되며, 현재 관련 기술을 기반으로 신약개발 성공을 위한 실험실 창업을 준비중이다.

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