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저산소증 유도 인자들(Hypoxia-inducible factors, 이하 HIFs)은 낮은 산소포화도 상황에서 활성화되는 전사인자들 중 하나로서 세 개의 α 부분체(subunit)중 하나와 이와 결합하는 한 개의 β 부분체로 이루어져 있다. HIF1α는 산소가 풍부한 상황에서는 prolyl hydroxylase에 의한 hydroxylation을 통해 분해가 유도되며 낮은 산소포화도 상황에서는 단백질이 안정화 되어 기능을 할 수 있게 된다. HIF1α와 HIF2α는 서로 다른 조직에서 발현되며 세포 분열, 혈관 형성, 염증 등에 관련된 질병들에서 역할을 한다. HIFs는 낮은 산소포화도 상황이 강화된 암과 밀접한 연관성으로 인해 활발한 연구가 진행되어왔다. 하지만, 제2형 당뇨병이나 비알콜성 지방간과 같은 대사성 질환에 대한 연관성의 증거들이 대두되고 있다. 특히, 지방조직과 소장에서 각각 신호가 증폭된 HIF1α와 HIF1β 가 식이에 의한 질병 모델에서 대사질환을 촉진하는 것이 알려졌다. 특히, HIFα와 HIF1β를 억제하는 것이 식이에 의한 대사 악화를 완화하기 때문에 대사질환의 새로운 치료 타깃으로서 제안되어왔다.

목차

1. 서론
2. 대사질환에서 저산소와 HIF1α
   2.1. 지방조직에서의 HIF1α
   2.2. 췌장 β 세포에서의 HIF1α
   2.3. 간에서의 HIF1α
3. 대사질환에서의 HIF2α
   3.1. 간에서의 HIF2α
   3.2. 대식세포에서 HIF2α
   3.3. 철 이온 이동과 대사질환
   3.4. 장에서의 HIF2α와 대사 질환
4. 대사질환에서의 HIF1β
5. HIF 억제제와 치료적 효과
6. 결론


1. 서론

저산소증 유도 인자들은 산소에 민감한 α 부분체와 항상 발현하고 있는 β부분체로 이루어진 heterodimer의 형태로 존재한다. HIF1β는 aryl-hydrocarbon receptor nuclear translocator (ARNT)로 표기되기도 한다. HIFα는 포유류에서 HIF1α, HIF2α, HIF3α로 세 종류가 있으며 이중 HIF1α와 HIF2α가 가장 널리 연구되고 있다. HIF3 α의 기능은 잘 알려져 있지 않지만, 이 유전자의 splicing variant가 다른 두 α 부분체의 dominant negative 형태의 억제제로 역할을 할 수 있음이 보고되었다.

정상 산소 포화 상황에서 HIF1α 단백질은 prolyl hydrolase domain (PHD) 효소인 PHD1, PHD2 혹은 PHD3에 의해 신속하게 수산화(hydroxylation)된다. 수산화가 일어나면 E3 유비퀴틴 라이게이즈인 von Hippel-Lindau disease tumour suppressor (VHL)에 의해 유비퀴티네이션이 되어 분해된다. 두 번째 HIFα의 조절 모드는 FIH1이 HIFα의 asparaginyl기에 hydroxylation이 일어나 CREB-binding protein (CBP)과 p300 HAT과의 결합을 방해하여 HIFα의 활성을 억제하는 것이다. 역으로 낮은 산소포화도상황에서는 이러한 hydroxylation이 일어나지 않아 단백질이 안정화되고 전사 co-factor와의 결합이 일어나 HIFα가 활성화되어 타깃 유전자의 발현이 증가하게 된다 (그림 1).

HIF1α는 많은 조직과 세포에서 발현되는 반면 HIF2α는 척추동물의 특정한 조직에서만 발견된다. 포유류에서 HIF1α는 저산소에서 당 대사를 조절하는 역할을 한다. 반대로 HIF2α는 폐의 내피세포와 장과 다른 조직의 외피세포에서 주로 발현하며 생리, 병리적 환경에서 여러 역할을 가진다. 두 타입 모두 Glut1, vegfa 및 여러 유전자의 발현을 조절한다. 또한, 두 타입 모두 HIF1β와 결합하며 같은 DNA element에 결합한다. 하지만, 두 타입간의 선택적 능력은 부분적으로 chromatin의 상황과 세포타입에 따라 달라질 것으로 생각된다. 두 타입 모두 암세포를 안정화시키고 VEGF와 같은 유전자 발현을 증가 시켜 고형암에서 혈관 생성을 촉진하며 직간접적으로 세포분열, epithelial-to-mesenchymal transition, 세포사멸 및 전이에 관련된 유전자를 조절한다. 이로 인해 HIF2α는 VHL 돌연변이와 관계있는 신장암에 사용할 목적으로 임상테스트가 이루어지고 있다.