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키스톤 심포지엄 - 오토파지: 메카니즘과 질병

분류 기술동향 > 생명과학
출처 생물학연구정보센터(BRIC) 조회 1161
자료발간일 2021-02-04 등록일 2021-02-15
내용바로가기 https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3702&Page=1
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키스톤 심포지엄 – 오토파지: 메카니즘과 질병

 

 

요약문
오토파지는 세포 항상성 유지를 위해 세포질 내 내용물을 분해하는 필수 메카니즘이며, 감염, 암, 신경 퇴행 등 다양한 질환에 연관되어 있다. 2020년 키스톤 오토파지 심포지엄은 온라인으로 진행되었으며 약 430명이 참석하였고 주요 발표 내용은 오토파지와 질병의 연관성, 오토파지 메카니즘 및 비정통적 메카니즘, 세포 내 소기관을 제거하는 ER-phagy와 마이토파지 메카니즘, 치료 전략 등을 포함하였다. 구두 발표와 포스터 발표가 진행되었는데, 본 학회 참관기는 주로 구두 연구 발표 내용을 정리하였다.
 
목 차
1. 오토파지 및 2020 키스톤 오토파지 학회
2. 오토파지, 미토콘드리아 그리고 질병(10월 5일)
3. 연구자 Beth Levine을 기념하는 심포지엄(10월 5일)
  3.1. Beth Levine의 업적과 메세지
  3.2. Beth Levine랩 연구자들의 결과 발표
4. 오토파지의 분자적 조절에 대한 새로운 관점(10월 5일)
  4.1. 30분 발표
  4.2. 15분 발표
5. 선택적 및 비정통적 메카니즘(10월 6일)
  5.1. 30분 발표
  5.2. 15분 발표
6. 오토파지와 세포 내 소기관의 상호 작용(10월 7일)
  6.1. 30분 발표
  6.2. 15분 발표
7. 오토파지, 질병 그리고 치료제 가능성(10월 8일)
  7.1. 30분 발표
  7.2. 15분 발표
 
 
1. 오토파지 및 2020 키스톤 오토파지 학회
오토파지는 항상성 유지를 위해 세포질 내 내용물을 분해하는 메카니즘인데, 감염, 신경 퇴행 등의 여러 가지 질환에 연관되어 있다. 오토파지의 활성은 나이에 따라 감소하며, 많은 결과에서 오토파지를 증가시킬 때 치료 효과를 있었다. 여러 회사들이 질병 조건에서 오토파지를 강화시키거나, 오토파지를 이용하여 특정 카고를 분해하는 전략을 통해 치료제를 개발하려고 시도 중이다. 이 중에 일부 회사들은 Lycia therapeutics, Neuropore Therapies, Libra, Axxam, Caraway Therapeutics (previously Rheostat), Casma therapeutics 등이 포함한다.
 
오토파지 메카니즘 연구를 바탕으로 치료 전략들이 세워지고 투자 및 치료제 연구 개발이 진행되고 있지만, ATG 유전자들의 오토파지 이외의 기능과 새로운 메카니즘들이 밝혀지고 있기 때문에 오토파지를 이용한 치료제가 개발되기 위해서는 해결되어야 할 이슈들이 많다. 이번 키스톤 미팅에서는 최근에 출판되었거나, 아직 출판되지 않은 결과들이 많이 발표되었으며, 주요 주제는 다음과 같다.
 
  (1) 오토파지, 미토콘드리아 그리고 질병(Autophagy, Mitochondria and Disease)
  (2) 연구자 Beth Levine을 기념하는 심포지엄(Mini Symposium to Honor Beth Levine)
  (3) 오토파지의 분자적 조절에 대한 새로운 관점(New Insights into the Molecular Regulation of Autophagy)
  (4) 선택적 및 비정통적 메카니즘(Selective and Non-Canonical Autophagy)
  (5) 오토파지와 세포 내 소기관의 상호 작용(Autophagy and Organelle Crosstalk)
  (6) 오토파지, 질병 그리고 치료제 가능성(Autophagy and Disease, New Therapeutic Opportunities)
 
본 학회 통계에 의하면 등록 인원은 30개국에서 430명이었고, 미국에서 최다 인원이 참석했지만, 시간 차이에도 불구하고 세계 여러 곳에서 참석을 했고, 여성 스피커가 약 50%이어서 젠더 균형을 이루었다. 실시간으로 참석한 사람은 약 250-300명이었다. 온라인 학회로 전환되면서 직접 만나지 못해 연구자 간의 관계 형성, 공동연구 형성 등에는 한계가 있었지만, 녹화된 강의를 제공하므로 원하는 시간에 들을 수 있으며 강의 중 지나친 부분을 다시 체크할 수 있다는 장점이 있었다. 또한 질문의 갯수가 많았고, 실험 방법론까지 포함하여 다양한 각도의 질문들이 올라왔는데, 이는 직접 질문하는 부담이 줄고, Q&A 창에 올리면 사회자가 읽어주는 형식 때문일 거라고 생각한다.
 
각각의 세션은 30분 발표와 15분의 짧은 발표로 구성되어 있으며, 포스터 세션과 커리어 개발 세션이 있었다. 포스터 세션은 특정 시간에 들어가서 발표자와 질의응답을 할 수 있도록 하였다. 그중 본 학회 참관기에서는 오토파지에 대한 구두 발표 내용에만 초점을 두었다.
 
2. 오토파지, 미토콘드리아 그리고 질병(10월 5일)
지난 6월에 Beth Levine MD, PhD (UT Southwestern Medical School)이 별세하였는데, Eric H. Baehrecke, PhD (UMass Medical School)는 Beth Levine이 자신에게 남긴 영향력에 대하여 짧은 메세지를 남긴 후, 연구 결과를 발표하였다. Eric은 자신이 늘 세포 생물학적 관점에서 보는데 익숙해져 있는데, Beth Levine을 통해 의학적 및 치료적 관점으로 보는 방식을 배웠다고 언급하면서, 이번 기조연설은 치료적 관점으로 발표를 하겠다고 하였다. “오토파지, 미토콘드리아 그리고 질병” 에 대한 주제로 발표하였고 내용은 다음과 같다.
 
  • 54세 남성 및 네 형제들은 시력 및 걷는 능력에 문제가 있었고, 청력, 인지력, 근육 등에는 문제가 없었다. 이후 다리의 감각이 손상된 것을 알았고 병명은 “spinocerebellar ataxia” 였다. 부모는 문제가 없었기 때문에 열성 유전이라고 추측했고, 실제로 VPS13D의 열성 유전이 문제라는 것을 알았다 (Seong et al Ann Neurol 2018, Gauthier et al Ann Neurol 2018). 이후 Ataxia와 VPS13 열성 유전 연관성은 여러 곳에서 보고가 되었다.
 
  • 모델 동물을 이용해 분자 메카니즘을 연구하기 위해, 초파리 장 모델을 이용하였다. Larva에서 pupa로 전환하는 동안 장세포 크기는 감소한다. 하지만, 오토파지 결함이 있을 때 크기가 변하지 않았으며, LC3 punta (오토파지 활성을 의미)와 세포 크기는 상관관계를 나타냈다. 실제 실험에서 VPS13D 발현 감소 및 변이는 세포 크기 감소, 미토콘드리아 제거, 오토파지(Atg8a punta)에 결함을 나타냈다.
 
  • VPS13D는 다른 세 homolog (VPS13A, B, C)와 다르게 UBA domain을 가지고 있으며, Broad institute의 Achilles score에서 mTor와 같이 “-1”을 나타내므로 생존 필수 유전자이다. 실제로 VPS13D 제거 생쥐는 생존하지 못했다 (Anding et al 2018 Current biology).
 
  • 초파리 실험에서 VPS13D RNAi는 미토콘드리아 크기가 큰 “mighty” chondria 현상을 나타냈다. 이는 인간세포인 Hela 세포에서도 동일하게 나타났다 (참고로 VPS13D는 Hela에서 생존 필수유전자는 아니다).
  • 핵심 질문은 (1) ‘Vps13D 유전자 기능은 무엇인가?’ (2) ‘이 유전자 결함이 왜 질병을 일으키는가?’ (3) ‘다양한 세포 기능에 어떻게 영향을 주는가?’ (4) ‘이 유전자를 조절하는 다른 유전자가 있는가?’
  • 예쁜꼬마선충에서 Vps13D는 미토콘드리아의 형태와 ER 상호 작용에 영향을 주는 EPG3/VMP1와 상호작용한다. 초파리 장세포에서 VMP1 발현을 감소시키면 세포크기가 커지고, ATG8 punta가 사라지며, Ref2p (p62 homolog)가 축척된다. 또한 미토콘드리아 VTPase (ATG5a) 염색을 통해 미토콘드리아가 축척되는 것을 관찰했다.
 
  • Vps13D와 VMP1은 각각 마이토파지를 감소시켰다. 이 두 유전자의 관계에서 VMP1의 감소는 VSP13D를 감소시켰는데, VSP13D는 VMP1에 영향을 주지 않았다.
  • Vps13D를 감소시킬 때 ER과 미토콘드리아의 접촉이 증가하였는데, 이는 Hela 세포에서도 재현되었다. 환자 세포에서도 재현되었는데, Ataxia 환자 iPSC (VPS13D G1190D) 세포에서 ER과 미토콘드리아의 근접성은 강화되었다.
  • 미토콘드리아 융합에 역할이 있는 Marf (Mfn1, 2)는 VPS13D 이상으로 인한 거대 마이토콘드리아 현상을 억제한다. Marf는 VPS13D와 상호작용을 하며, VPS13D 변이는 Marf의 발현이 증가한다.
 
  • Marf의 발현은 VPS13D 변이로 인한 미토콘드리아 비대 현상과 ER과의 접촉 증가를 억제한다.
  • 결론적으로 VPS13는 VMP1 (upstream)과 Marf (downstream)과 상호작용하며, 이들은 미토콘드리아 크기 및 ER 접촉에 관련된 세포 항상성에 역할을 하며, Marf는 VPS13D 변이에 대한 잠재적 억제요소로서 치료제 개발 가능성을 가지고 있다.
 
3. 연구자 Beth Levine을 기념하는 심포지엄(10월 5일)
이어서 오토파지 분야의 영향력 있는 과학자 Beth Levine을 기념하는 메세지가 이어졌는데 Herbert (Skip) Virgin, Ana Maria Cuervo, Malene Hansen 이 차례로 Beth Levine의 업적과 추억을 이야기하였고, 이후에 현재 Beth Levine 랩에 있는 3명의 연구자들이 발표를 하였다.
 
3.1. Beth Levine의 업적과 메세지
  • Beth Levine (1960-2020 Jun)은 UT Southwestern Medical Center 교수였는데, 과학자로서의 업적도 인간성도 훌륭했다. 1992년부터 교수가 되어 2013년에 National Academy of Science 멤버가 되었다. 오토파지가 포유동물에서도 카고(cargo) 분해를 한다는 결과와 Beclin 1이 오토파지를 유도하는 메카니즘 발견은 중요한 업적이 되었다.
  • 2003년 Gordon Research Conference Autophagy 1회를 개최하였고 오토파지 커뮤니티가 성장하는데 큰 기여를 하였다. 별세하기 몇 주 전 Michael Shiloh, M.D., Ph.D., Lynda Bennett, Ph.D., Herbert (Skip) W. Virgin, MD, PhD에게 랩과 연구비를 위탁하며 남은 랩 사람 관리를 부탁하였다.

 


2.JPG

 

...................(계속)

 

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