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유전자 발현의 변화를 발생시키는 분자적, 진화적 과정

분류 기술동향 > 생명과학
출처 생물학연구정보센터(BRIC) 조회 585
자료발간일 2021-05-27 등록일 2021-05-28
내용바로가기 https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3784&Page=1
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유전자 발현의 변화를 발생시키는 분자적, 진화적 과정


◈요약문

 

유전자 발현(gene expression)의 유전 가능한 변화는 종 내, 종 간에서 흔하게 나타난다. 이 변화는 분자 수준에서 유전자 조절네트워크의 구조나 기능을 변화시키는 돌연변이(mutation)에 의해 유발되고, 자연선택(natural selection)에 따라서 조절된다. 
 
오늘날의 다양한 고해상도 방법론(High-throughput methods)은 돌연변이의 도입과 유전자 발현(특히, 전사)에 영향을 미치는 이 돌연변이의 시스-(cis-), 트랜스-(trans-) 조절의 특성을 연구할 수 있게 해 주었고, 다양한 분자 메커니즘이 어떻게 이 변화를 발생시키는지를 밝히는데 큰 역할을 하고 있다. 
 
또한, 이 변화에 따른 돌연변이의 영향을 자연에서 관찰되는 것과 비교하는 연구는 중립적(neutral), 비-중립적(non-neutral) 진화과정의 역할을 구분해주고 있다. 이러한 분자생물학, 진화생물학의 통합은 오늘날 우리가 보고 있는 유전자 발현의 변화가 어떻게 일어났는지 이해하고, 미래에는 어떻게 진화할 가능성이 가장 높은 지에 대해서 예측할 수 있게 해 줄 것이다.
 
키워드: 유전자 발현의 진화, 진화생물학, 분자생물학, 돌연변이, 시스-조절 변이, 트랜스-조절 변이
분야: Environmental_Biology, Genetics, Molecular_Biology
본 자료는 Molecular and evolutionary processes generating variation in gene expression. Nat. Rev. Genet. 22, 203–215 (2021). 의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

◈목차
 
1. 서론
2. 시스-(cis-), 트랜스-(trans-)조절 변화
3. 시스-조절 변화의 메커니즘
  3.1. 코어프로모터
  3.2. 인핸서
  3.3. 전사인자 결합부위(transcription factor binding sites)
  3.4. 염색질 접근성(chromatin accessibility)
  3.5. 번역 이후(post-transcriptional) 과정에서의 시스-조절 변화의 원인
4. 트랜스-조절 변화의 메커니즘
  4.1. 단백질 암호화, 비암호화 서열(coding and non-coding sequences)
  4.2. 전사인자
  4.3. 전사인자 이외의 트랜스-조절 변화를 유발하는 원인들
  4.4. 트랜스-조절 돌연변이의 영향에 대한 측정
5. 진화적 변화의 메커니즘
6. 미래의 방향

◈본문
 
1. 서론
 
유전자 발현조절은 유전형에 따른 표현형을 나타나는데 있어 가장 중요한 과정으로 이 조절과정에 대한 변화는 다양한 형질을 나타내는 것에 기여하며, 종 간에서도 흔하게 나타난다. 예를 들어, 동식물의 색소침착, 생쥐의 몸 크기 차이, 효모의 포자형성, 인간의 질병과 같은 외형적, 생리적, 행동적 특성에 기여한다. 이러한 이유로 이 조절과정의 변화가 어떻게 일어나고 진화하는지에 대해 이해하는 것은 다양한 생물학 분야에서 중요하게 다뤄지고 있다.
 
유전적 변이는 유전자 발현의 변화에 기초가 되는 조절네트워크(regulatory network)의 활성에 영향을 주게 되는데, 이 네트워크는 단백질, RNA, DNA 서열 간의 상호작용을 포함한다. 예를 들어, 인핸서(enhancer)와 프로모터(promoter) 부위에서 일어나는 전사인자 단백질과 DNA 서열의 상호관계는 이 조절네트워크를 연구할 때 가장 자주 고려되는 요소이고, 이외에도 단백질 간의 상호작용, 세포신호전달, 대사상태 등도 이 네트워크의 활성에 영향을 준다. 
 
예시에서 언급한 모든 요소들을 변화시킬 수 있는 돌연변이(Mutations)는 유전자 발현의 변화를 유발한다. 돌연변이는 시스-작용(cis-acting) 또는 트랜스-작용(trans-acting) 돌연변이 두 개로 분류 될 수 있다. 시스-작용 돌연변이는 같은 염색체 상에 존재하는 유전자나 가까이 위치하는 유전자의 발현에 변화를 유발하는 것을 의미하고, 트랜스-작용 돌연변이는 RNA와 단백질 같이 이동 가능한 분자들에 의해서 유전자 발현이 변화하는 것으로 유전체 상에 어느 곳에나 존재할 수 있다. 두 분류의 돌연변이 모두 유전자 발현의 변화에 기여하지만, 각 분자 메커니즘의 차이는 진화적 시간에 따라서 서로 다르게 작용해왔다.
 
유전자 발현의 변화와 이와 연관된 시스-, 트랜스- 작용의 변화를 설명하기 위해 이미 다양한 동물, 식물, 미생물에서 유전체 수준의 연구들이 진행되었다. 모든 형질이 그렇듯이, 이 변화는 돌연변이에 의한 새로운 유전적 변이의 도입과 유전적 부동(genetic drift)의 영향을 받는 자연선택에 따른 변이들의 필터링 과정들을 반영한다. 하지만, 이러한 각 과정들이 어떻게 변이들을 유발하는지 알아내는 것은 어렵다. 
 
예를 들어, 어떤 한 유전자의 발현량이 다른 유전자들보다 더 변화를 보인다면 이는, 그 유전자 발현이 선택적 제약(selective constraint)이 적은 것 이거나, 새로운 돌연변이의 대부분이 발현량을 변화시키는 것이다. 이러한 변이를 만들어내는 과정에서 자연선택의 역할에 대한 연구는 지금까지 새로운 돌연변이의 영향일 것이라는 추정이 대부분이었다. 하지만, 최근 발전된 DNA 합성, 유전체 교정, 고해상도 발현량 분석 등의 기술로 조절 돌연변이가 발생되는 것과 그 특성을 규명하는 것을 대규모로 연구하여 더욱 자세히 이해 할 수 있게 되었다.
 
이 리뷰논문에서는 유전자 발현의 변화를 발생시키는 분자적, 진화적 과정들에 대해 현재 우리가 이해하고 있는 내용들에 대해서 다루고자 한다. 이 중에서도 활용 가능한 데이터가 가장 많고 단백질 수준보다 기술적으로 더 쉽게 연구할 수 있는 RNA 수준의 발현 변화에 대해 중점을 두고자 한다. 
 
도입부에서는 시스-, 트랜스-조절 변화(cis- and trans-regulatory variation)가 유전자 발현의 변화에 어떤 기여를 하는지에 대한 연구들을 간략히 리뷰하고자 한다. 다음으로 이 조절변화 서열 상의 돌연변이의 영향과 종 내, 종 간의 발현 차이에서의 작용 등을 포함하여 이에 대한 분자 수준의 원인에 대해서 논하고자 한다. 마지막으로, 새로운 돌연변이 영향과 자연집단에서 분리되는 유전적 변이의 영향을 비교하는 것이 유전자 발현의 진화적 과정들을 어떻게 밝혀주는지를 보여주며 마무리 할 것이다.
 
2. 시스-(cis-), 트랜스-(trans-)조절 변화
 
시스-, 트랜스-조절 변화를 구분하는 것은 돌연변이와 유전자 발현에 대한 영향 간의 관계를 이해 할 수 있게 해 주며, 각 조절변화의 영향을 구분하여 연구하기 위해 주로 다음 두 가지의 연구 방법론이 활용되고 있다. 
 
첫 번째 방법론은 F1 잡종(F1 hybrid)의 대립유전자-특이적 유전자 발현(ASE: allele-specific expression, 이하 “ASE”)을 활용하여 공통의 트랜스-조절 배경에서의 시스-조절 대립유전자의 활성을 부모 세대와 비교하는 것이고, 두 번째는 유전자 발현에 영향을 미치는 정량적 형질위치(eQTLs: expression quantitative trait loci, 이하 “eQTLs”)를 확인하기 위해 유전적 변이와 유전자 발현 간의 통계적 연관 관계를 연구하는 것이다. 이 두 방법 모두 시스-, 트랜스-조절 변화에 대해 전반적인 영향과 개별적인 영향을 포함한 정보를 제공한다.
 
유전자 발현에 시스-, 트랜스-조절 변화가 미치는 영향을 연구하기 위한 ASE 연구는 이미 다양한 동식물에서 수행되었다. 이 연구들에서는 비근교계(outbred) 집단에서의 개체 간, 한 종에서 더욱 변이된 유형(isolated strain) 간, 그리고 종간에서의 유전자 발현 분석을 다루는데, 각 비교는 전체 진화과정에서 유전자 발현의 진화가 어떻게 진행되었는지 보여준다.
 
먼저, 종 내에서의 연구 결과는 시스-조절 변화보다 트랜스-조절 변화가 유전자 발현 변화에 더 큰 기여를 하고 있음을 보여준다. 이 패턴으로 트랜스-조절 변화가 더욱 큰 돌연변이를 표적으로 한다는 것을 알 수 있는데, 이는 즉, 시스- 보다 트랜스-조절 변화가 유전체 내에서 더 많은 부위에서 유전자 발현 변화에 영향을 주는 돌연변이를 유발시킨다는 것을 의미한다. 반면에, 시스-조절변화는 서로 다른 종 간에서 유전자 발현의 변화에 비슷하거나 더 높은 수준의 기여를 한다. 이 시스-조절 변화와 트랜스-조절 변화의 영향 간의 차이를 직접적으로 비교한 연구 결과들은, 시스-조절변화가 트랜스- 보다 발산시간(divergence time)에 따라서 상대적으로 더 증가했음을 암시한다. 
 
이 상대적 차이는 시스-조절 변화가 트랜스-조절 변화보다 진화적으로 더욱 이롭게 (혹은 덜 해롭게) 작용하고 있다고 해석 할 수 있다. 이는 아마도 각 조절 변화의 다면발현(pleiotropy)의 차이에서 기인한 것이라 할 수 있는데, 이에 대한 내용은 아래의 섹션에서 계속해서 다룰 것이다.
 
유전자 발현의 변화에 영향을 주는 eQTLs에 대한 연구 또한, 다양한 분류군에서 연구가 수행되었다. 이 연구들은 유전체 내에서 조절변이들(regulatory variants)의 수, 위치, 영향에 대해서 알 수 있게 해주었고, 유전자 발현의 변화는 대부분 여러 개의 변이가 함께 영향을 주는 다유전자성(polygenic)이라는 것을 보여주었다. 또한, eQTLs는 유전체 상에서 비교적 큰 부분을 차지하고 여러 개의 유전적 변이들을 가지고 있을 수 있기 때문에, 유전자 발현에 원인이 되는 변이를 확인하는 것은 매우 어렵다. 
 
이 때문에, 많은 재조합 중단지점(recombination break points)을 알 수 있는 방법일수록 이를 분석하는데 유리하다. 예를 들어, 특정 표현형을 가지는 개체들에 대해서 한 세대 이상에서의 재조합 중단지점을 함께 연구한 eQTL 확인 실험에서는 더 많은 eQTLs를 알 수 있게 해 주었고, 하나의 유전자(TDH3 gene in S. cerevisiae)에 100개 이상의 eQTLs가 영향을 주기도 하는 것을 밝혀내기도 했다.
 
eQTLs은 영향을 미치는 유전자와 유전체 상에서 근접해있으면(=proximal) 이는 시스-작용을 하는 것이고, 멀리 떨어져 있으면(=distal) 이는 트랜스-작용을 하는 것으로 간주된다. 이 가정에 맞게, 근접한 eQTLs는 유전자의 발현에 대립유전자-특이적으로 영향을 준다. 실제로 인간의 세포 내에서의 유전자 발현을 대규모로 연구한 GTEx (Genotype-Tissue Expression) 컨소시엄의 연구에서는 시스-작용을 하는 eQTLs이 대립유전자-특이적 발현과 강한 상관관계가 있음을 보여주었다. 
 
또 다른 연구에서는 유전가능한 유전자 발현변화의 대부분은 트랜스-작용을 하는 eQTLs로 설명이 가능하다는 것을 보여주기도 했고, 이 eQTLs 중 많은 유전자에 영향을 주는 것들은 ‘핫스팟(Hot spot)’으로써 잘 알려져 있다. 이 두 가지 eQTLs를 GTEx의 연구에서 발표한 숫자에 따라서 살펴보면, 거의 95%의 단백질암호화유전자(protein-coding genes)는 적어도 하나의 시스-작용 eQTLs를 가지는 것으로 확인된 반면, 트랜스-작용 eQTLs는 단 121개의 단백질암호화유전자에서만 확인되었다. 
 
이렇게 각 eQTLs가 서로 크게 다르게 확인되는 것은 eQTLs를 비교하고자 하는 연구에서 반드시 고려되어야 하며, 트랜스-조절 변화를 연구할 때에는 시스-조절 변화보다 더욱 많은 통계적 검증과 다중 검정이 필요하다. 이 때문에 일부 연구에서는 시스-작용 eQTLs를 확인하는 데에만 집중하기도 한다.
 
ASE, eQTL 연구 모두 시스-, 트랜스-조절 변화에 대한 이해에 많은 기여를 했지만, 이 변화에 의해서 달라지는 특이적 유전적 변화나 분자적인 메커니즘들에 대해서는 큰 통찰을 주지는 못하였다. 이러한 연구들이 단일변이 수준(single-variant resolution)까지 도달하게 된다면, 오늘날 우리가 관찰할 수 있는 조절변화의 패턴을 이해하는 데 있어 매우 중요한 아이디어를 제공해줄 수 있을 것이다. 이제 이어지는 다음 두 개의 섹션에서는 시스-, 트랜스-조절 변화를 유발하는 분자적인 메커니즘에 대해서 더 자세히 살펴보고자 한다.

...................(계속)


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