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연구성과

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진저롤 유도체로 생물막 형성 억제 기술 개발

성과명 진저롤 유도체로 생물막 형성 억제 기술 개발 조회 1106
사업명 중점연구소 사업, 중견연구자사업, 환경기술개발사업 지원기관 교육부, 과학기술정보통신부, 환경부
연구자명 남상진, 함소영, 박희등, 변영주 연구기관 고려대학교
등록일 2020-08-06 발간일 2020-08-05
내용바로가기 http://www.nrf.re.kr/cms/board/general/view?menu_no=95&page=&nts_no=139697&search_type=NTS_TITLE&search_keyword=
첨부파일

(발송) 20200805 조간 고려대 변영주.hwp(371.2 KB) , 다운로드 수 : 112회 바로보기

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핵심내용

 

진저롤 유도체로 생물막 형성 억제 기술 개발

생강 유효성분 변형하여 미생물의 생물막으로 인한 감염이나 오염방지 실마리

 

□ 생강에서 유래한 유효성분의 구조를 바꿔 새로운 생물막 저해제로 이용하려는 시도가 나왔다.

○ 한국연구재단(이사장 노정혜)은 변영주 교수(고려대 약학과) 연구팀이 박희등 교수(고려대 건축사회환경공학부) 연구팀과 함께 생강의 유효성분 중 하나인 6-진저롤 구조를 변형하여 녹농균의 생물막 형성을 억제할 수 있는 유도체를 개발했다고 밝혔다.

 

 

□ 생물막*이 의료기기, 인체조직, 수도관, 수처리 필터 등 다양한 표면에 형성되면 감염, 오염, 부식 등의 문제를 발생시킨다. 생물막 억제를 위해 항미생물제가 주로 사용되지만 미생물 내성이나 인체 독성을 유발할 수 있어 고농도 사용이나 지속 사용은 제한된다.

* 생물막(biofilm) : 미생물이 다양한 표면에 붙어 형성된 막 형태의 구조물로 끈적끈적한 분비물에 둘러싸인 미생물 군집이다.

 

 

□ 연구팀은 생강에서 유래한 6-진저롤* 유도체가 생물막 형성에 관여하는 정족수 인식* 기작을 방해하여 고효율의 생물막 형성 억제 효과를 지속할 수 있음을 알아냈다.

* 6-진저롤(6-Gingerol) : 생강의 주요 성분. 생강 특유의 맛과 향의 원인이 된다.

* 정족수 인식(Quorum sensing) : 세포 간 신호전달 기전으로, 세포 밀도에 의해 증가된 신호물질을 인식하여 생물막 형성을 포함한 분화, 증식, 독성물질 생산 등의 생리적인 변화를 유도한다.

○ 6-진저롤 유도체가 녹농균* 생물막 형성에 관여하는 정족수 인식 수용체 중 하나인 RhlR 단백질에 강하게 결합하여 생물막 형성을 억제한 것이다.

* 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) : 생물막 형성에 관여하는 대표 미생물로, 토양, 물, 피부 등 다양한 환경에서 발견된다.

 

 

□ 6-진저롤 유도체는 미생물에 독성이 없으며, 생물막 형성을 74% 억제시켰다. 또한, 녹농균의 독성인자를 감소시켜 녹농균에 감염된 밀웜*의 생존률을 2.7배 증가시키는 효과를 보였다.

*밀웜(Mealworm) : 딱정벌레목 거저리과에 속하는 애벌레로 세균감염 실험에 사용되는 곤충모델이다.

 

 

□ 연구팀은 대량으로 합성할 수 있는 6-진저롤 유도체를 항생제와 병용투여할 경우 항생제의 용량을 낮출 수 있을 것으로 기대하고 있다.

○ 생강이라는 천연물질에서 유래한 유도체로, 다양한 산업현장 에서 발생하는 막힘, 오염 방지에 활용할 수 있을 것으로 기대된다. 

 

 

□ 교육부 중점연구소 사업, 과학기술정보통신부 중견연구자사업 및 환경부 환경기술개발사업의 지원으로 수행된 이 연구의 성과는 의약화학 분야 국제학술지 저널 오브 메디시날 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry)에 7월 22일 온라인판에 게재되었다.

 

상세내용

󰊱 주요내용 설명

 

< 논문명, 저자정보 >

 

논문명

Discovery and characterization of pure RhlR antagonists against Pseudomonas aeruginosa infections

 

저자

박희등 교수(공동교신저자/고려대학교), 변영주 교수(공동 교신저저/고려대학교)

 

 

 

< 연구의 주요내용 >

 1. 연구의 필요성○ 생물막*은 의료기기, 인체조직, 수도관, 수처리필터 등 다양한 표면에 형성되어 감염, 오염, 부식 등의 문제를 발생시킨다. 그러나 생물막 억제에 주로 사용되는 항미생물제*는 내성을 지닌 미생물을 발생시키며 인체에 독성을 유발하는 문제가 있어, 항미생물제의 고농도 혹은 지속적인 사용은 제한된다.      * 생물막(Biofilm) : 미생물이 다양한 표면에 붙어 형성된 막 형태의 구조물로 끈적끈적한 분비물에 둘러쌓인 미생물 군집이다.       * 항미생물제(Antimicrobial agents) : 미생물의 생장이나 생존을 억제하는 화합물○ 이와 같은 항미생물제의 단점을 보완하기 위해 미생물의 성장을 억제 하는 것이 아닌 생물막 형성과정에 관여하여 인체에 무해하고 부작용이 적은 생물막 저해제의 탐색 및 응용이 절실히 요구되고 있다.○ 공동 연구팀은 생강의 주성분인 6-진저롤이 정족수 인식* 신호 물질과 유사한 구조를 통해 정족수 인식 수용체 결합에 교란을 발생시켜 녹농균* 생물막 형성 저해를 한다는 연구결과를 사이언티픽 리포트에 2015년 보고하였다(Google Scholar 인용수-165회). 하지만 6-진저롤 화학구조와 생물막 형성과의 관계에 대한 실마리는 풀지 못하였다.      * 정족수 인식(Quorum sensing) : 세포 간의 신호전달 기전으로, 세포 밀도에 의해 증가된 신호물질을 인식하여 생물막 형성을 포함한 분화, 증식, 독성물질 생산 등의 생리적인 변화를 유도한다.      * 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) : 생물막 형성에 관여하는 대표 미생물로, 토양, 물, 피부 등 다양한 환경에서 발견된다.2. 연구내용  ○ 6-진저롤 구조의 머리(head), 중간(middle), 꼬리(tail) 부분을 변형한  55종의 유도체를 합성하여, RhlR* 수용체에 대한 결합력 평가를 진행하여 화학구조와 활성과의 상관관계를 확립하였다.        * RhlR : 정족수 인식과 관련된 핵심수용체의 하나로 생물막 형성 및 독성 인자 생성에 기여한다.○ 다양한 6-진저롤 유도체의 RhlR 결합력 분석을 통해 생물막 저해 물질 후보군을 선정하고, 선정된 후보군에 대하여 생물막 형성 실험, 미생물 생장 실험, RhlR 대표 독성 인자인 람노리피드* 실험 등을 통하여 화합물 30이 가장 효과적인 저해제로 발굴하였다.      * 람노리피드(Rhamnolipid) : 녹농균에 의해 생산된 당지질류로 정족수 인식과 관련된 독성인자로 알려져 있다.○ 화합물 30은 6-진저롤 페닐 부분의 3‘ 위치의 메톡시기(-OCH3)와 4’ 위치의 수산화기(-OH)를 불소기(-F)로 치환하고, 페닐 잔기와 카보닐 그룹 사이에 삼중결합이 도입한 유도체이다.○ 화합물 30은 항미생물제와 달리 미생물의 생장에는 영향을 미치지 않으면서, 6-진저롤 뿐만 아니라 기존에 보고된 생물막 저해물질인 N-cyclopentylbutyramide보다 강력한 RhlR 결합력을 통해 녹농균 생물막을 74% 감소시켰다. 또 유체의 흐름이 있는 조건에서도 생물막의 주요성분인 다당류와 단백질을 합성을 저해하는 사실을 밝혔다.○ 화합물 30은 정족수 인식 관련 독성 인자의 생성을 44 ~ 49% 감소시켰으며, 녹농균을 주입한 밀웜*에 투여 시 생존률이 2.7 배 증가함을 밝혔다.       * 밀웜(Mealworm) : 딱정벌레목 거저리과에 속하는 애벌레로 세균감염 실험에 사용되는 곤충모델이다.○ 화합물 30은 rhl 관련 대표 독성 유전자인 rhlA의 발현을 79% 감소시켰으며, 결합물질을 만들지 못하는 돌연변이를 이용해 이와 같은 합성 화합물 30의 생물막 형성 저해 기전은 정족수 인식 교란 효과에 의한 것임을 규명하였다.3. 연구성과/기대효과 ○ 6-진저롤 유도체는 미생물 생장에 영향을 미치지 않으면서 항생제의 근본적인 문제인 저항성 세균의 번식을 방지할 수 있다. 또한, 항생제와 조합하여 처방할 경우 항생제의 역가를 높일 수 있어 낮은 농도의 항생제를 사용하여 세균 감염을 치료하는데 도움이 될 수 있다.○ 6-진저롤 유도체를 정수 필터, 산업용 정수기, 수도관 등에 응용할 경우 막힘 현상을 현저하게 줄일 수 있다. 특히 수처리 분리막에 응용할 경우 살균제와 달리 분리막에 손상 없이 지속적인 사용이 가능하다.○ 이번에 발굴한 6-진저롤 유도체는 대량합성이 가능하여 천연물의 단점인 높은 단가를 보완할 뿐만 아니라 의약학 및 공학 분야에 다양하게 적용이 가능할 것으로 예측된다.

 

...................(계속)

 

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