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‘박쥐 유사장기(오가노이드)’로 미래 감염병 세계적 대유행(팬데믹) 막는다

- 기초과학연구원 바이러스기초연·유전체교정연구단 공동연구, 세계 최대 감염병 생체모형 구축

- 신·변종 바이러스 조기 탐색과 치료제 연구 활용 기대, 국제적 학술지 사이언스(Science)지 게재

바이러스 및 유사장기(오가노이드) 분야 국내 연구진이 신·변종 바이러스와 미래 감염병 대유행(팬데믹)에 선제적으로 대응할 수 있는 세계 최대 규모의 실험모형 구축에 성공했다.

과학기술정보통신부(장관 유상임, 이하 ‘과기정통부’)는 기초과학연구원(원장 노도영) 한국바이러스기초연구소 최영기 소장과 유전체 교정 연구단 구본경 단장 공동 연구진이 한국에 서식하는 박쥐에서 유래한 유사장기(오가노이드)*를 성공적으로 구축하여 바이러스 감염 특성과 면역 반응을 분석할 수 있는 새로운 연구 체계(플랫폼)를 개발했다고 밝혔다.

* 오가노이드(organoid): 성체 및 배아 줄기세포를 실험실 환경에서 분화하여, 장기의 세포 구성 및 기능을 모방한 3차원의 장기유사체.

이번 연구는 감염병 분야 기초 연구를 수행하는 한국바이러스기초연구소와 유전체 교정 기술을 기반으로 유사장기(오가노이드) 연구를 선도하고 있는 유전체 교정 연구단의 다학제적 협력으로 이루어졌으며, 연구 결과는 세계 최고 권위의 학술지 사이언스(Science, IF 44.7)에 5월 16일 게재되었다.

감염병의 약 75%는 동물로부터 유래하는데, 특히 박쥐는 사스코로나-2(SARS-Cov-2), 메르스코로나(MERS-CoV), 에볼라, 니파 등 다수의 고위험 인수공통바이러스*의 자연 숙주로 알려져 있다. 박쥐 유래 신·변종 바이러스가 고위험 전염병이나 감염병 세계적 대유행(팬데믹)을 유발할 잠재적 위협이 되는 이유다.

* 인수공통바이러스(zoonotic virus): 사람과 동물 사이를 오가며 전파될 수 있는 바이러스로, 인수공통감염병의 주요 원인 병원체에 해당

이에 따라 박쥐 유래 바이러스의 증식 및 전파 특성을 조기에 규명하고 선제적으로 대응할 수 있는 연구의 필요성이 강조되고 있지만, 현재 박쥐 유래 바이러스 연구를 위한 생체 모형은 극히 제한적이다.

실제로 기존 생체 모형 대부분은 일반 세포주 또는 열대 과일박쥐 일부 종에서 얻은 단일 장기 조직 (오가노이드)에 한정되어 있어 다양한 박쥐 종과 조직 특성을 반영한 생체 모형은 부재한 상황이다.

이에 기초과학연구원 연구진은 한국을 비롯해 동북아시아 및 유럽에 널리 서식하는 식충성 박쥐인 애기박쥐과(Vespertilionidae) 및 관박쥐과(Rhinolophidae) 박쥐 5종으로부터 기도, 폐, 신장, 소장의 다조직 유사장기(오가노이드) 생체 모형을 구축하고 박쥐 유래 바이러스 연구의 새로운 기반을 마련하고자 하였다.

연구진은 새롭게 구축한 결과①박쥐 유사장기(오가노이드)를 활용하여, 코로나(SARS-Cov-2, MERS-CoV), 인플루엔자, 한타 등 박쥐 유래 인수공통바이러스의 특이적 감염 양상과 증식 특성을 규명하였다.

이들 고위험 바이러스들은 각각 특정 박쥐 종과 장기에서만 감염되거나 증식하는 경향을 보였는데, 특히 한타바이러스는 박쥐 신장 유사장기(오가노이드)에서 효과적으로 증식되는 것을 확인하였다. 이러한 결과는 박쥐 신장 유사장기(오가노이드)가 한타바이러스의 감염 특성을 정밀하게 분석할 수 있는 새로운 감염 모형으로 활용될 수 있음을 뒷받침한다.

또한 연구진은 결과②박쥐 유사장기(오가노이드)에 다양한 인수공통바이러스를 감염시켜, 박쥐의 종과 장기, 바이러스 종류에 따라 나타나는 선천성 면역 반응*을 정량적으로 확인하였다.

* 선천성 면역 반응(innate immune response): 병원체 감염 시 특정 병원체를 구분하지 않고 즉각적으로 작동하는 면역 반응. 바이러스에 감염된 세포에서 분비된 신호물질 ‘인터페론’을 통해 주변 세포에 항바이러스 신호를 전달하여 바이러스의 증식 및 전파를 억제.

그 결과, 동일한 바이러스라도 박쥐의 종이나 감염된 장기에 따라 면역 반응의 강도와 양상이 뚜렷이 달랐다. 이는 박쥐가 다양한 바이러스에 대한 방어 작동원리를 유연하게 조절할 수 있음을 시사하며, 다양한 인수공통바이러스의 자연 숙주가 될 수 있는 생물학적 배경을 이해하는 데 중요한 단서를 제공한다. 나아가, 박쥐 유사장기(오가노이드)가 바이러스-면역 상호작용을 규명할 수 있는 중요한 연구 체계(플랫폼)로 활용될 수 있음을 보여주는 것이라 할 수 있다.

또한, 연구진은 결과③야생 박쥐의 분변 표본에서 두 종류의 변종 바이러스를 찾아내고, 이를 배양하여 분리하는 데에도 성공하였다.

포유류 오르토레오바이러스(MRV)와 파라믹소바이러스(Paramyxovirus) 계열의 샤브 유사(ShaV-like) 바이러스가 그것이다. 특히 샤브 유사 바이러스는 기존의 일반적인 세포 배양 방식에서는 증식되지 않았지만, 박쥐 유사장기(오가노이드)에서는 효과적으로 증식되었다. 이는 박쥐 유사장기(오가노이드)가 실제 박쥐 장기 환경을 매우 유사하게 구현하여, 기존 세포 모형보다 더 높은 생리적 재현성과 민감성을 확보하고 있음을 보여주는 것이다.

아울러, 연구진은 결과④기존 3차원 박쥐 유사장기(오가노이드)를 2차원 배양 방식으로 개량하여, 고속 항바이러스제 선별(스크리닝)에 적합한 실험 체계(플랫폼)으로 확장하였다. 3차원 유사장기(오가노이드)는 모양과 크기가 균일하지 않아 자동화된 실험이 어렵고, 분석과 평가에도 시간이 오래 걸리는 데 반해, 연구진이 개발한 2차원 체계(플랫폼)는 유사장기(오가노이드) 유래 세포를 평평한 배양판에 펼쳐 균일한 세포층을 형성하고 있어 실험이 용이하고 분석이 빠르다.

연구진은 이 체계(플랫폼)를 활용해 분리한 박쥐 유래 변종 바이러스를 대상으로 렘데시비르(Remdesivir) 등 항바이러스제의 효과를 정량적으로 분석한 결과, 기존 세포주 시스템보다 감염 억제 효과를 더 민감하고 정확하게 반영하는 것을 확인하였다. 이를 통해 연구진은 박쥐 유사장기(오가노이드)가 신·변종 바이러스의 감염성 평가와 치료제 선별에 모두 활용 가능한 생리학적 모형으로 기능할 수 있음을 실증하였다.

연구를 주도한 김현준 선임연구원은 “이번 체계(플랫폼)를 통해 그동안 세포주 기반 모형으로는 어려웠던 바이러스 분리, 감염 분석, 약물 반응 평가를 한 번에 수행할 수 있게 됐다”라며, “실제 자연 숙주에 가까운 환경에서 병원체를 실험할 수 있다는 점에서 감염병 대응 연구의 정밀성과 실효성을 크게 확장할 수 있을 것”이라고 전했다.

구본경 단장은 “이번 연구는 실제 박쥐 장기의 생물학적 환경을 실험실에서 구현해 낸 점에 주목할 필요가 있다”라며, “특히 바이러스에 대한 박쥐 조직의 감염 반응을 정량적으로 추적할 수 있게 됨으로써, 인수공통감염병의 병리 작동원리(메커니즘) 연구에 중요한 전환점이 될 것”이라고 강조했다.

최영기 소장은 “이번에 구축한 세계 최대 규모의 박쥐 유사장기(오가노이드)는 세계 감염병 연구자들에게 표준화된 박쥐 모형을 제공하는 생명체은행(바이오뱅크, Biobank) 자원으로서 중요한 의미를 갖는다”라며, “박쥐 유래 신·변종 바이러스 감시(surveillance) 및 감염병 세계적 대유행(팬데믹) 대비(pandemic preparedness)에 기여할 수 있는 핵심 체계(플랫폼)가 될 것으로 기대한다”라고 덧붙였다.

한편, '21년 설립된 기초과학연구원 한국바이러스기초연구소는 국가 감염병 분야 기초연구 거점기관으로, 바이러스의 발병･전파부터 감염･면역, 분석･대응까지 국가 바이러스 연구 역량을 확충하고 기관간 협력 확대의 중추적 역할을 수행하고 있다. 과기정통부 관계자는 “바이러스기초연구소가 바이러스에 대한 근본적 이해와 과학적 지식 축적을 바탕으로 인류 공영에 더 큰 기여를 할 수 있도록 적극 지원해 나갈 계획이다”라고 밝혔다.

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