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[No.33 BioINglobal] 나노기술로 신장을 치료

※ 본 보고서의 내용은 해외 각국의 보고서 및 언론기사 등을 참고하여 전문가의 시각으로 집필한 원고를 생명공학정책연구센터에서 제공함.

작성자 : 김치구 행정학 박사
(기술경영경제정책 전공)

출처: Arizona State University, By Richard Harth, 2018.11.08.

※ 본 원고는 원본 원고의 내용을 번역하여 각색한 내용을 포함하고 있습니다.
   (원제 : Healing kidneys with nanotechnology)
(https://biodesign.asu.edu/news/healing-kidneys-nanotechnology)

위 그림은 왼쪽의 병든 신장과 오른쪽의 건강한 신장을 보여준다. 직사각형 DNA 나노구조가 신장에 이식되고 축적된 후에, 산화 스트레스로 인한 손상을 완화한다.
출처: The Biodesign Institute(2018)

매년, 약 1330만 건의 급성 신손상(acute kidney injury, AKI)의 새로운 환자가 발생하는데, 이것은 심각한 고통의 원인이다. 이전에 급성 신부전(acute renal failure)이라고 알려진 이 질병은 질소 낭비를 빠르게 증가시키고, 보통 병이 발병한 후 몇 시간 또는 며칠 내에 소변 출력을 감소시킨다. 심각한 합병증이 종종 발생한다. 현재, AKI를 위해 알려진 치료법은 없다.

AKI는 매년 170만 명의 사망자를 낸다. 건강한 신장을 위해로부터 보호하고 이미 다친 사람들을 치료하는 것은 현대 의학에서 중요한 도전으로 남아있다.

Nature Biomedical Engineering에 실린 새로운 연구에서, Hao Yan과 그의 위스콘신 매디슨 대학과 중국의 그의 동료들은 AKI를 치료하고 예방하는 새로운 방법을 설명한다. 그들의 기법은 지름이 10억분의 1미터의 작은 자기 조직형(self-assembling) 형태를 사용하는 것이다.

Yan은 분자설계 및 생체모방 센터(the Biodesign Center for Molecular Design and Biomimetics)를 담당하며 ASU의 분자 과학 대학의 Martin D. Glick 석좌교수이다.

그들의 연구는 DNA 종이접기 나노구조(DNA origami nanostructures, DONs)의 도입이 정상 신장을 보호하고 AKI에 의해 손상된 신장의 기능을 향상시켰다는 것을 보여주었다. 나노구조의 유익한 효과는 N-아세틸시스틴(N-acetylcysteine, NAC)이라고 알려진 항산화 약물의 투여인 현재의 치료 형태와 유사했다. NAC가 신장에 쉽게 흡수되지 않기 때문에 새로운 치료법이 개발되고 있다. 쥐의 염색된 조직 샘플에 대한 추가 조사를 통해 DONs의 유익한 효과가 확인되었다.

삼각형, 관 모양의 그리고 직사각형 모양은 DNA 종이접기(DNA origami)라고 알려진 방법을 사용하여 설계되고 제작된다. 여기서, DNA의 네 개의 뉴클레오티드(nucleotides)의 기본 쌍 특성(the base pairing properties)은 스스로 조립하고 우선적으로 신장에 축적하는 DNA 종이접기 나노구조를 설계하고 만드는 데 사용된다.

“나노메디신과 생체 내 이미징 팀간의 다학제간 협력은 위스콘신-매디슨 대학의 Weibo Cai 교수가 이끌고 있으며 DNA 나노기술 팀은 급성 신손상을 치료하기 위한 DNA 종이접기 나노구조를 도입하는 새로운 적용을 이끌고 있습니다”라고 Yan은 말한다. “DNA 종이접기 연구를 위한 새로운 지평선이 나타납니다.”고 덧붙였다.

새로운 연구(마우스와 인간 배아 신장 세포에서 수행된)에 설명된 실험은 DONs가 빠르고 능동적인 신장 보호제 역할을 하며 AKI 증상을 완화시킬 수 있음을 암시한다. DONs의 분포는 양전자 방출 단층 촬영술(Positron Emission Tomography, PET)으로 검사되었다. 그 결과, 직사각형 나노 구조가 특히 성공적이어서, 선도적인 약물 치료법만큼 신장을 손상으로부터 효과적으로 보호하고 산화 스트레스라고 알려진 AKI의 주요 공급원을 완화시켰다.

이 연구는 PET를 이용한 정량적 영상으로 생체 내 DNA 나노구조의 분포를 탐구한 첫 번째 연구이며, AKI뿐 아니라 다른 신장 질환의 치료를 위한 다수의 새로운 치료법의 길을 열어준다.

“이것은 다원적 그리고 다국적적인 협력을 가진 팀 과학의 훌륭한 예시입니다,”라고 Cai는 말했다. “이 네 개의 연구 그룹은 서로 다른 나라에 있지만 정기적으로 의사소통하고 시너지 효과를 내는 전문성을 지니고 있습니다. 세명의 공동기여 1저자들은(Dawei Jiang, Zhilei Ge, Hyung-Jun Im) 또한 매우 다른 배경을 가지고 있다(방사선표지 및 이미징, DNA 나노구조, 임상 핵의학). 그들은 함께 프로젝트를 추진했다.”

생명 유지에 필수적인 장기(VITAL ORGAN)

신장은 혈액으로부터 소변을 만들기 위해 찌거기와 여분의 수분을 제거하는 몸에서 필수적인 역할을 수행한다. 그 후 소변은 수뇨관을 통해 방광으로 흐른다. 혈액 속의 찌거기는 정상적인 근육의 파괴와 신체가 에너지와 자기 수리에 필요한 음식으로부터 생산된다.

급성 신손상은 심각한 정도에 크게 해당될 수 있다. 악화된 AKI에서는 신장 이식은 물론 재수화 및 투석 등 보조 치료법이 필요하다. 조영제 유발(contrast-induced) AKI는, 질병의 일반적 이름, 의료 영상의 선명도를 개선하기 위해 종종 사용되던 조영제에 의해 발생한다. N-아세틸시스테인(N-acetylcysteine, NAC)으로 알려진 항산화 약물은 임상적으로 그러한 시술 동안 신장을 독성 공격으로부터 보호하기 위해 사용되지만, 신장내 약의 낮은 생물학적 이용은 그 효과를 제한할 수 있다. (최근, AKI를 위한 치료에 대해서 알려진 바가 없음)

생의학 적용을 위한 나노 크기의 원자나 분자들의 공학인 나노의학은 의학 탐색과 치료의 새롭고 흥미로운 길을 보여준다. 이 분야의 최근 연구는 신장 질환을 치료하기 위해 살아있는 시스템 내에서 나노소재를 사용하는 것이 지금까지는 제한적이었지만 AKI를 포함한 다양한 질병에 대한 영상과 치료제를 향상시키기 위한 진보를 이끌고 있다.

DNA와 RNA와 같은 핵산의 기본 쌍 특성은 예측 가능한 형태와 크기의 작은 프로그래밍 가능한 구조의 설계를 가능하게 하며, 다양한 작업을 수행할 수 있다. 또한, 이러한 나노 건축물은 안정성, 낮은 독성 및 낮은 면역 유발성 때문에 살아있는 시스템에서 사용하는 것이 바람직하다.

새로운 디자인들(NEW DESIGNS)

현재 연구는 살아있는 유기체 내의 DNA 종이접기 나노 구조에 대한 첫 번째 조사를 표시하며, 그들의 행동을 추적하기 위해 정량적 영상을 사용한다. 연구에 사용된 PET 이미징은 살아있는 유기체에 있는 돈들의 순환을 연구하고 그들의 생리적 분포를 평가할 수 있는 양적이고 신뢰할 수 있는 실시간 방법을 허용했다. 직사각형 DONs는 PET 분석에 기초하여 생쥐에서 AKI를 치료하기 위한 가장 효과적인 치료법으로 확인되었다.

Yan과 그의 동료들은 일련의 DONs을 준비했고 PET 이미지를 사용하여 쥐의 신장에서의 그들의 행동을 연구했다. PET 스캔은 DONs이 유도된 AKI를 가진 쥐의 신장뿐만 아니라 건강한 쥐의 신장에 우선적으로 축적되었음을 보여주었다. 실험에 사용된 세 가지 형태 중, 직사각형 DONs는 보호와 치료 측면에서 가장 큰 이점을 제공하며 AKI의 gold standard 치료로 간주되는 약물 N-acetylcysteine과 효과 면에서 유사했다.

신장병을 가진 환자들은 종종 심혈관 질환과 악성 종양을 포함한 질병을 수반한다. 급성 신장 질환은 산화 스트레스라고 알려진 과정을 통해 유발될 수 있다. 활성 산소 종으로 알려진 특정 폐기물이 세포에 손상을 입힐 때 발생한다. 그 결과는 종종 신장 질환의 진행을 가속화시키는 염증이다. (항산화제가 풍부한 식품과 보충제는 활성 산소의 해로운 영향으로부터 세포를 보호하는 역할을 한다.)

DNA 기하학으로 신장 보호

새로운 연구에서 설명된 DONs의 보호 및 치료 효과는 활성 산소 종들을 박멸하는 나노구조의 능력에 기인한다. 이는 산소의 스트레스로 인한 손상으로부터 취약한 세포를 보호하는 것이다. 이 효과는 살아있는 쥐뿐만 아니라 인간 배아 신장 세포에서도 연구되었다. 건강한 신장과 병든 신장의 나노구조 축적은 전통적인 AKI 치료법에 비해 치료 효과가 높았다.(DONs는 영향을 받는 신장 세포와 배양 후 2시간 이내에 산화 스트레스를 완화시켰다.)

저자들은 소화 효소에 대한 저항력, 면역 감시 회피, 낮은 단백질 흡수를 포함하여 적절히 접힌 종이접기 나노구조의 신장 내 지속성을 설명하는 몇 가지 메커니즘을 제안한다.

혈청 크레아티닌(serum creatinine)과 요소 질소(blood urea nitrogen, BUN)는 쥐의 신장 기능을 평가하는데 사용되었다. 직사각형 DONs로 치료받은 AKI 생쥐는 주류 약물인 N-acetylcysteine을 사용하여 치료를 받는 쥐에 비해 신장 배설이 개선되었음을 보여주었다.

또한, 연구팀은 직사각형의 DONs의 안전성을 확립하고 interleukin-6과 tumor necrosis factor alpha의 혈액 수치를 조사함으로써 쥐의 면역 반응을 이끌어낼 수 있는 가능성을 평가했다. 결과는 DONs가 면역유전자가 아니며 심장, 간, 비장성 폐, 신장 조직 염색이 1차 장기에서 낮은 독성을 드러냄으로써 DONs이 인간에게 임상적으로 사용될 수 있는 매력적인 후보자가 되는 것으로 나타났다.

인간 신장 세포 배양과 살아있는 쥐의 신장 둘 다에서 DONs에 의한 활성 산소 종의 효과적인 분해를 바탕으로, 이 연구는 이 접근법이 실제로 AKI로부터의 신장을 국부적으로 보호하고 심지어 AKI 손상된 신장 또는 다른 신장질환을 위한 효과적인 치료법을 제공할 수 있다고 결론짓고 있다.

성공적인 개념 증명(proof-of-concept) 연구는 스마트 약물 전달에서 정밀하게 표적화된 장기 및 조직 수리에 이르기까지 광범위한 의학적 문제를 해결하도록 설계된 새로운 종류의 치료 가능하도록 프로그램된 나노구조의 가능성을 확대한다.

...................(계속)

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