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제2형 당뇨병 치료의 발전

 

우리나라를 비롯한 산업화된 서구사회에서 제2형 당뇨병의 발병은 급속도로 증가하여 2025년경에는 3억명 이상의 환자가 발생할 것으로 예측된다. 특히 발병 연령이 낮아져 큰 문제가 되고 있다. 당뇨병은 만성질환으로서 실명, 신장병, 사지절단, 심혈관계 질병의 주요 원인이 되고 있다.

현재 당뇨병 치료에는 식이, 운동, 그리고 인슐린, biguanide, sulfonylurea, thiazolidinedione (TZD) 등의 약물이 사용되며, 이들 1세대 치료제는 저혈당, 체중 증가, 부종 등의 부작용을 수반한다. 때문에 인체의 정상적인 내분비 반응을 회복 유지시킬 수 있는 새로운 치료제의 개발이 시급하다.

PPAR/ 활성제, GLP-1 유도체, DPP-IV 저해제, PTP1B 저해제 등이 최근 개발되고 있는 주요 당뇨병 치료제들이다.

PPAR/ 이중활성제의 경우 이들의 작용기전과 구조연구를 통한 유도체 개발 등이 다뤄지며, 두 가지 수용체들에 대한 활성의 적절한 비율이 중요한 문제가 되고 있다. GLP-1은 체내의 인슐린 분비를 촉진하는 강력한 장에서 분비되는Incretin 호르몬의 일종으로서 저혈당의 부작용 없이, 베타세포를 활성화하고, 인슐린의 감수성을 회복시키며, 장관운동을 조절해 음식물 섭취량을 줄인다고 알려져 있다.

이 보고서에서는 제약회사들에서 개발 중인 유도체들에 대한 임상시험 결과를 다루고자 한다. GLP-1은 DPP-IV란 단백질분해효소에 의해 신속히 대사되어 불활성화되므로, DPP-IV 저해제를 이용해 GLP-1 활성을 높이려는 시도가 있다. 이 저해제들의 임상시험 결과가 다뤄질 것이다. DPP-IV 저해제의 잠재적 위험성은 면역계 등과 같은 기타 신체활성에 대한 효과가 미지수라는 점이다. DPP-IV 저해제의 장점은 체중감소로서 이는 인슐린, TZD등과 대비되는 점이다. 가장 최신의 약물표적으로는 PTP1B가 있는데, PTP1B가 제거된 생쥐가 개선된 포도당 대사기능, 인슐린농도 저하, 그리고 체중 증가에 대한 저항성 등을 보였다. 효율적이고 특이적인 PTP1B저해제의 개발이 현재 급선무이며, antisense 를 이용한 PTP1B발현억제법도 동물 실험에서 좋은 결과를 보여주었다.

 

1. 서론: 제2형 당뇨병의 새로운 2세대 치료법
2. 당뇨병의 발병기전과 치료전략
2.1. 당뇨병의 사회적 부담
2.2. 당뇨병의 발병기전
2.3. 치료법
2.4. 결론
3. 제2형 당뇨병 치료제로서의 PPAR/  이중활성화제
3.1. 서론
3.2. 제2형 당뇨병에 대한 PPAR 또는 PPAR  활성화제의 역할
3.3. PPAR/  이중활성화제
3.4. PPAR/  이중활성화제의 구조연구
3.5. 당뇨병치료제로서 PPAR/  이중활성화제의 문제점과 전망
4. GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1): 제2형 당뇨병의 새로운 치료제
4.1. 서론
4.2. 호르몬 이상과 Incretin 결핍상태에 의한 제2형 당뇨병
4.3. GLP-1 유사 화합물에 대한 개관
4.4. GLP-1 계열 약물의 임상적인 전망
5. 당뇨병 치료제로서의 Dipeptidyl Peptidase IV저해제
5.1. 서론
5.2. DPP-IV의 기질
5.3. DPP-IV 저해제의 구조-활성 연관성
5.4. 유사한 효소들
5.5. 당뇨병 치료제로서의 가능성에 대한 전임상적인 증거
5.6. 임상 연구
5.7. 부가적인 효능과 잠재적인 문제점
5.8. 결론
6. PTP1B 저해제의 당뇨병 치료제로서의 전망
6.1. 서론
6.2. PTP1B 제거생쥐로부터 얻은 교훈
6.3. 포도당대사와 비만에서 PTP1B의 역할에 대한 인간유전학적 증거
6.4. PTP1B 저해제의 화학적 분류
6.5. 결론 및 전망 10
7. 결론

3. 원문정보
David P. Rotella 외 다수, Advances in Type 2 Diabetes, J. of Medicinal Chemistry, 2004년