바이오인

21세기 프론티어연구개발사업 미생물유전체활용기술개발사업단
 

미생물유전체활용기술개발사업단장 오태광

1. 사업추진 배경

미래학자인 리처드 올리버는 그의 저서 「바이오테크 혁명(2000년)」에서 21세기 세계 경제의 주도권은 생명공학 기술력이 좌우할 것이라고 하였다. 이러한 예측을 반영하듯 미국을 중심으로 한 유럽, 일본 등 선진국은 이미 인간유전체 프로젝트(human genome project : HGP)를 5년 이상 앞당겨 완성하였다. HGP에 의해 생물정보기술, DNA칩, 단백질 칩 등의 신기술이 홍수를 이루고 있으며 이를 이용한 산업의 체질개선이 이루어지고 신개념을 이용한 신산업 군이 창출되고 있다. 한편 미생물 유전체 분석의 경우 전 세계적으로 100여종 미생물의 분석이 완료되었고, 수백여종의 미생물 분석이 진행중에 있다. 우리나라는 15개 여종 이상이 완료 또는 진행되고 있으나 연구비와 연구인력이 절대적으로 부족하고 응용적인 측면에서도 절대 열세이므로 미생물유전체활용기술 연구는 선진국가 차별화 된 전략으로 과감한 선택과 집중이 필요하다 하겠다.

또한, 전통적 미생물연구 시대에는 시행착오적 방법(Trials and Errors)을 적용함으로써 많은 시간이 소요되었으며 개발성공률이 낮고 좋은 성과를 거두기 어려웠다. 그러나 게놈혁명(genome revolution)과 정보혁명(information revolution) 시대인 21세기에는 시행착오적인 방법이 아닌 미생물의 유전체·단백질체 분석을 통해 밝혀진 대사회로 지도를 통해서 보물을 찾아가는 방법을 활용하기 때문에 매우 효율적으로 실용화 기술을 개발하여 산업화 성공률을 크게 높일 수 있게되었다. 이제 국제적인 연구개발경쟁에서 우위를 점하기 위하여 유전체 정보에 기반을 둔 연구개발의 패러다임 변화를 적극적으로 수용해야 할 것이다.

아울러, 미생물 유전체에 대한 연구방식도 선진국형으로 속속 자리잡고 있지만 수입에 비해 지출이 많은 기술료 역조현상과 논문 등재에 비해서 턱없이 낮은 논문인용빈도는 우리의 연구형태가 아직은 모방위주의 선진국 기술의존형의 연구임을 말해주고 있다. 따라서 이런 점을 극복하는 길은 우리만이 가질 수 있는 창조적이며 독자적인 원천기반기술을 개발하여 확보하는 길밖에 없다 하겠다. 이런 기술의 확보를 위해서는 창조적인 연구개발 목표를 통한 효율적인 연구관리가 적극적으로 필요한 시점이다.

2. 사업추진의 필요성

전 세계적으로 생명공학 시장 및 제품 개발의 상당수는 미생물 자원으로부터 이루어지고 있는 등 미생물은 고부가가치 경제적 이윤을 창출할 수 있는 핵심 생물소재로 각광을 받고 있다. 현재 미생물 및 관련 분야의 세계 시장 규모는 년간 100억불로 추정되고 있으며 미개발 유용 미생물 (난배양성, 해양 및 극한) 및 메타게놈자원을 확보하여 활용할 경우에 생물의약품, 효소, 항생제 개발 등의 막대한 경제적 가치를 창출할 수 있을 것이다. 이미 선진국에서는 생명과학의 패러다임이 소수 유전자의 개별 연구에서 게놈 전체를 대상으로 하는 대형 과제 중심의 연구로 바뀌어감에 따라, 주요 선진국 및 강대국이 주도하는 미생물 게놈 해독 및 기능 연구가 폭발적으로 증가하고 있다. 유전체 분석 결과 및 정보처리의 기술을 국가 자산화 및 비공개 또는 유료 서비스화가 국제적인 추세로 됨에 따라 우리나라 고유의 미생물 유전체·단백질체·대사체 분석관련 생물정보학적 know - how를 축적하는 것이 무엇보다도 시급한 과제라 하겠다. 현재 국내의 미생물 산업은 외국에서 개발된 종균을 수입해 이를 개량하는 수준으로 원천 기술과 특허가 부족하여 고부가가치 제품의 세계 시장 점유가 어려운 상황으로, 이를 타개하기 위해 유용 미생물의 유전체 연구결과에서 유래한 정밀화학소재(효소, 기능성 미생물 등) 및 의약소재(항생물질, 재조합 의약품) 등을 발굴한다면, 국내 미생물 산업을 선진국 수준으로 끌어올릴 수 있을 것이며, 또한 중국 등의 후발주자에게 크게 위협받고 있는 미생물 발효 시장에서 유전체 연구를 이용한 고효율 생산균주 및 공정의 개발로 세계 시장을 석권할 수 있는 기틀을 마련할 수 있을 것이다.

이러한 상황하에서 과학기술부에서는 선진국가 경쟁이 가능한 핵심기술을 전략적으로 선택해 집중 개발함으로써 10년 내에 세계정상급 기술력을 확보하기 위해 추진하는 대형 국가연구개발사업인 21세기 프론티어 연구개발사업의 일환으로 『미생물유전체활용기술개발사업단』을 2002년 5월에 발족시켰다. 『미생물유전체활용기술개발사업』은 년 평균 100억원씩 10년간 총 1,000억원의 정부예산을 투자하여 사업을 수행할 것이다.

3. 연구개발 목표

가. 최종목표

본 사업의 최종목표는 국내외 다양한 미생물 유전체 자원을 확보하여 미생물 유전체 기능정보의 분석과 활용을 통해 전통미생물산업을 획기적으로 발전시키고 신산업군의 창출과 500건 이상의 지적재산권을 획득하여 지식산업의 기반을 확립하고 1조원 이상 부가가치의 창출로 10년 후에는 우리나라 생물산업의 근간인 미생물 산업이 세계 4위권의 미생물산업 기술강국으로 도약되는데 있다.

나. 단계별 추진목표

이들 목표를 효과적으로 달성하기 위해 단계별 추진목표를 설정하고, 집중 연구대상 미생물군 및 제품군을 선정하여 연구역량을 집중하고자 한다. 중점연구대상 미생물 군은 갯벌, 근해 퇴적층 및 열대, 고염, 화산지역 등의 해양·특수환경 미생물(extremophiles and marine microbes)군과 미생물 -미생물, 미생물-무척추동물 및 미생물-해양생물 간의 상호작용 연구에 기초하는 상호작용 미생물(interaction microbes) 군에 집중하며, 대상 제품군은 특수 기능성 효소 발굴 및 실용화 기술, 세포 재설계에 의한 유용 생물소재의 혁신적 생산기술, 의약용 단백질 제품화의 경쟁력 강화를 위한 원천기술, 미생물 자원 및 유전체 정보 DB의 제품화기술 개발 등에 집중할 예정이다.

4. 연구분야 및 연구개발내용

본 사업단에서는 미생물산업의 획기적인 발전을 위하여 다음과 같이 크게 3개의 연구분야를 중심으로 추진할 것이다.

① 미생물 다양성 및 메타게놈 자원확보기술 분야
기존의 일반적인 기술과 환경에서는 얻을 수 없는 난배양성 미생물탐색 및 분리기술과 진보된 분자계통학적 방법과 더불어 세포성분의 화학구조분석의 고도화를 위한 미생물 초고속 분류동정 기술 및 메타게놈 라이브러리 초고속 구축기술

② 미생물유전체 기능분석 및 기반기술개발 분야
유전체 염기서열 고속해독 기술, 미생물유전체간 유전정보 비교분석기술, 미생물유전체 및 단백질체 발현 및 기능분석 기술, 미생물대사회로 해석기술

③ 고기능 세포 재설계 및 활용기술개발 분야

대사경로분석, 총채적인 생리 및 대사활성 분석기술 등의 대사 재설계된 기능성 미생물 및 유용대사산물 생산기술 개발, 미생물유전체 정보를 활용한 신기능 효소확보기술, 효소 재설계 기술, 생물전환공정 기술 등의 미생물 발현 시스템 및 의약용 단백질 생산기술 개발 등을 중점적으로 연구할 것이다.

5. 연구개발추진 체계

본 사업은 크게 3분야로 구성되어 있으며, 각 분야는 유기적으로 네트워킹 되어 순차적·동시적으로 연구를 수행해 나갈 것이다. 즉 제1분야는 확보한 자원을 제2분야와 제3분야에 제공할 것이며, 또한 제2분야로부터는 확보할 유용 자원에 관한 필요 정보를 제공받고, 제3분야로부터는 개발을 원하는 제품에 맞춘 목표지향적인 자원을 의뢰받아 탐색 확보한다. 제2분야는 본 사업단의 정보기지로서 각 분야에 유용 정보를 제공하는 임무를 수행하며 제1분야로부터는 유전체 해석 및 기능 분석을 위한 자원을 제공받고, 제3분야로부터는 유전체 활용 관련 분석자료를 제공받아 데이타베이스를 구축한다. 제3분야는 앞에서 언급한 바와 같이 제1분야 및 제2분야와 유기적으로 협력하여 미생물 유전체를 활용한 산업화 기술을 집중 개발한다.

6. 연구 성과

사업단 현재까지의(’02. 5 ～’04. 3 ) 연구개발 성과내용은 다음과 같다.

가. 정량적 성과

나. 대표적인 연구성과

○ Anti-HIV peptide 생물학적 생산공정 개발 완료
- 미국 Trimeris사가 개발한 Peptide 치료제
- FDA 승인 '03. 3. 13
- 복합처방으로 AIDS 바이러스 98% 감소시킴
- 기존의 치료약과 기작이 다름 fusion inhibitor
- 화학합성법으로 생산 고가, 106 step,( 5 months)
- 환자 4,000명 대상 연간 3,200 kg 필요 ('03)

○ 미생물유전체 종합 정보기지
- 미생물 유전체 염기서열 해독
? 토착·해양 미생물 Hahella chejuensis 및 김치유산균 유전체 해독 및 서열정보 DB화
- 유전체 서열 및 기능 정보 DB 구축 기술개발
? 미생물 유전자 기능 예측 툴 설치 및 유전체 유전정보 분석 시스템 구축
? 미생물 유전체의 대사회로 정보 검색 시스템 개발

○ 메타게놈/프로테옴/메타볼롬 뱅크 구축
- 특수환경, 난배양성 미생물 및 메타게놈 탐색 기반 기술 확보 및 신규 미생물 자원 확보
- 확보된 미생물 자원의 안정적 보존 및 산학연에 분양 지원 system확립
- 메타볼롬 분석 및 분리 기반 기술 확보
- Esterase Bank 구축 및 분양 system 확립

○ 메틸화DNA 결합단백질과 Topo I, Gyrase, Topo IV의 상호작용 규명하고, 결합단백질 돌연변이 유전자의 생리적 현상 규명
- Hemi-methylated DNA에 결합한 SeqA 단백질간의 상호작용 연구하여 6개의 GATC 서열이 존재하는 DNA상에서 두 SeqA 단백질과 하나의 SeqA 단백질간의 상호작용을 관찰한 결과, 하나의 SeqA 단백질간의 상호작용에 비해 크게 증가함을 밝힘

○ Pediococcus pentosaceus 의 전체 유전자 서열분석과 유전자 정보 분석
- Pediococcus pentosaceus에서 항균펩타이드의 존재와 유전자의 확인하였고 그 특성을 분석
○ 항로타바이러스 비피더스 유산균 개발 및 단백질 유전자 확보, 식품용 발현 벡터의 개발
- 항로타바이러스 활성을 나타내는 비피더스 유산균을 확보
- 비피더스균 중에서 항로타바이러스 활성이 우수한 균주를 선발하여 로타바이러스를 안전하게 제어 및 예방 할 수 있는 기반을 확보

○ TDP-L-rhamnose 합성 및 Vancomycin aglycone의 합성
- D-quinovose 및 A-olivose가 붙은 pikamycin의 합성하여 당부분이 변형된 pikramycin을 in vivo에서 합성된 것을 확인였고, in vivo에서 변형된 pikramycin 유도체들을 확보

○ 당뇨병 치료제 원료의 제조공정 확립 및 당뇨병 환자를 위한 경구치료제 제품화
- 의약품원료 생산공정 개발을 위하여 바이오와 합성기술을 접목하여 이를 실용화
- 생물전환 공정을 도입함으로써 수질 및 환경에 오염가능성 있는 화합물과 부산물의 배출을 감소시킬 수 있는 청정생산 기술을 확립

다. 경제적 파급효과

○ 주)CJ : 라이신 발효수율 20%향상 (부가가치 2000억원, 4만톤 규모 신규 공장완공)
○ 주)코리아바스프 : 미생물 프런티어 사업단과제의 성공적 진행으로 독일본사로부터 4만평 규모의 신규공장 투자 확보

7. 기대성과

향후 본 사업단의 연구결과를 통하여 기대되는 성과는 다음과 같다.

가. 기술적 측면

○ 미생물유전체 활용기술의 독자적 국내기술개발에 의해 과제 종료 후에는 세계 4위권의 세계적으로 경쟁력 있는 기술력 보유

○ 토착미생물, 난배양성미생물 및 메타게놈 자원의 확보로 외국과의 생물다양성 분쟁에서 우위를 선점하게 되며, 메타게놈 library, 메타볼롬 library, 프로테옴 library 등 국가 생물산업의 튼튼한 하부구조(infrastructure) 구축

○ 선진국에서도 최근에 도입이 되기 시작한 유전체, microarray, 프로테옴 관련기술을 개발 미생물에 적용하여 새로운 원천기술을 독자적으로 개발하면 관련 생물산업에의 직접적인 적용은 물론 인간, 동물, 식물 등의 고등생물 연구에도 빠르게 적용 가능

○ 개발된 연구결과의 활용과 숙련된 고급인력의 양성을 통해 급부상하고 있는 국내 벤처의 활성화 가능

○ 유전 정보학을 바탕으로 특정 항생물질을 발효 생산하는데 대사공학 기법을 적용한다면 표적물질 생산 외에 불필요한 대사과정을 배제시킴으로서 경제성 향상

나. 경제·산업적 측면

○ 2010년 생명공학산업의 세계시장규모가 약 2,000억불로 추정되며 그중 상당 부분이 미생물 관련 제품이며, 미생물 분야는 선진국과의 기술 격차가 크지 않고 국내 토착미생물자원을 활용하면 외국의 원천기술 특허를 피하여 세계적인 경쟁에서 충분히 살아 남을 수 있는 가능성 및 10년 후에는 본 사업을 통해 세계 미생물제품 시장의 10% 점유(4위권)가 가능

○ 재설계된 고부가 고기능의 세포, 효소, 생리활성물질 등의 개발로 얻어진 원천 특허를 활용하여 국내외로부터의 로얄티 수입 등으로 인해 본 사업이 종료되는 10년 후에는 1조원의 정도의 부가가치 창출 예상

○ 신기술인 유전체, 프로테옴 등의 연구를 이용하여 개발된 고효율 생산 균주 및 공정으로 미생물산업 분야의 세계시장을 석권

○ 현재 국내의 미생물 산업은 외국에서 개발된 종균을 수입해 이를 개량하는 수준으로 원천 기술과 특허가 부족하여 고부가가치 제품의 세계시장 점유가 어려운 상황임. 이를 타개하기 위해 유용 미생물과 미배양 미생물의 유전체 연구결과에서 유래한 정밀화학소재(효소, 기능성 미생물 등) 및 의약소재(항생물질, 재조합 의약품) 등을 발굴한다면, 국내 미생물 산업을 선진국 수준으로 향상

○ 또한, 중국 등의 후발주자에게 크게 위협받고 있는 미생물 발효 시장에서 유전체 연구를 이용한 고효율 생산균주 및 공정의 개발로 세계 시장을 석권할 수 있는 기틀을 마련

○ 특히, 본 연구에서 개발될 미생물 재조합 유전자 발현 시스템은 고부가가치의 진핵생물 유래 단백질의 생산에서 다른 발현 시스템을 사용하는 선진국과 경쟁하여 세계 시장을 선점할 수 있는 토대 마련