산업동향
특발성 폐섬유화 질환을 유발하는 분자기전 규명
- 등록일2021-05-31
- 조회수4067
- 분류산업동향 > 기타 > 기타
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자료발간일
2021-05-31
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출처
과학기술정보통신부, 한국연구재단
- 원문링크
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키워드
#폐섬유화#PDCD5#클럽세포
- 첨부파일
4 20210528 금 조간 특발성 폐섬유화 유발 분자기전 규명.hwp
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논문명 |
Club cell-specific role of programmed cell death 5 in pulmonary fibrosis |
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저널명 |
Nature communications |
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키워드 |
폐섬유화 (Pulmonary fibrosis), PDCD5 (Programmed cell death 5), 클럽세포 (Club cell), 모세포단백질 (Matricellular protein) |
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DOI |
10.1038/s41467-021-23277-8 |
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저 자 |
윤호근 교수(교신저자, 연세대), 손명현 교수(교신저자, 연세대), 박수연 교수(제1저자, 연세대), 홍정연 박사(제1저자, 연세대/질병관리청), 이수연 박사(공동저자, 연세대), 이승현 교수 (공동저자, 연세대), 김미정 교수(공동저자, 연세대), 김수연 교수(공동저자, 연세대), 김경원 교수(공동저자, 연세대), 심효섭 교수(공동저자, 연세대), 박무석 교수(공동저자, 연세대), 이춘근 교수(공동저자, 브라운의대/한양대), 잭 엘리아스 교수(브라운의대) |
1. 연구의 필요성
○ 대부분의 장기는 조직 손상 후 염증 및 치유 과정을 거치는데, 지속적인 손상이나 복구가 불가능한 경우 조직이 섬유화를 일으키게 된다. 폐에서 대표적으로 섬유화를 일으키는 질병은 특발성 폐섬유화증(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)으로 주로 50-70세에 발병해 5년 후 생존률이 20-30% 수준으로 아주 예후가 나쁜 것으로 알려져 있다. 현재까지 이 질병의 원인은 불분명하며 폐 이식 이외에는 확실한 치료방법이 없어 신규 치료법의 개발 필요성이 매우 절실한 상황이다.
○ PDCD5(Programmed cell death 5)는 p53을 활성화하여 세포사멸을 일으키는 단백질로서 종양억제자로 알려져 있으며, 다양한 단백질과 결합하여 세포신호전달에 관여함으로써 염증 및 세포주기, 면역 등에 관여한다고 알려져 있으나 현재까지 섬유화에서는 그 기능이 알려진 바 없다.
○ 연구팀은 특발성 폐섬유화 환자와 생쥐모델에서 폐섬유화 유도시 PDCD5의 발현이 증가되어 있음을 발견하였다. 폐섬유화에서의 PDCD5의 기능을 규명하기 위하여 폐상피세포 특이적 유전자 결손생쥐(Knock-out mice)를 제작하고 동물모델에서 그 기전을 밝혔다.
2. 연구내용
○ 특발성폐섬유화증 환자 및 폐섬유화 생쥐모델에서 PDCD5의 발현량이 증가한 것과 특별히 세기관지 상피세포 중 하나인 클럽세포와 폐포내 입방 상피 세포(Alveolar type II, AT2)에서 증가되어 있음을 발견하였다.
※클럽세포(Club Cell) : 폐의 상피세포 중 하나로 주로 세기관지에 분포함. 분비 단백질을 발현하여 유해한 산물들로부터 폐를 보호하고, 전구체 세포로서의 역할을 한다고 알려져 있음. 그러나 폐섬유화에서의 기능은 잘 알려져 있지 않음.
○ 폐섬유화에서 PDCD5의 기능을 조사하기 위하여, 섬유화 유발시 PDCD5의 발현이 증가된 것으로 관찰된 클럽세포와 AT2 세포 특이적 Pdcd5 유전자 결핍 생쥐를 제작하고 섬유화를 유발하였다.
○ 흥미롭게도 Pdcd5의 유전자가 클럽세포에서 결핍된 생쥐에서만 섬유화가 감소한 것을 발견하여 클럽세포에서의 PDCD5의 기능이 섬유화 유발과 연관성이 있음을 확인하였다.
○ 섬유화에서 핵심적인 TGF-β 신호는 Smad와 β-cateinin을 통하여 타겟 유전자를 조절한다고 알려져 있는데, PDCD5는 TGF-β에 의한 p38/MAPK 신호전달을 받아 빠르게 인산화 및 안정화되고, 핵 내로 이동하여 Smad3 및 β-cateinin과 단백질 복합체를 이루어 섬유화 유발 분비인자들의 유전자 전사를 활성화하는 것을 밝혔다.
○ 폐섬유화 유발 시 클럽세포에서 증가된 클럽세포 내 PDCD5가 섬유화를 유도하는 Matricellular 유전자들의 발현과 분비를 증가시킴으로 섬유화를 주도하는 섬유아세포의 활성화를 유도하는 기전을 명확히 규명함으로써, 향후 PDCD5의 선택적 저해를 통한 폐섬유화 치료 전략의 실마리를 제시하고 있다.
※ Matricellular 단백질 : ECM에 존재하는 비구조 단백질로 안정한 구조적 요소로서 기능하기보다는 조절자로서의 기능을 수행한다.
3. 연구성과/기대효과
○ PDCD5가 특정 유전자를 조절하여 폐섬유화를 유도하는 분자 기전을 밝힘으로써 폐섬유화의 원인 규명과 치료전략 개발을 위한 실마리를 제시하였다.
○ 폐섬유화 유발 시 PDCD5의 임상학적 중요성과 클럽세포 내 섬유화 유발 기전을 명확하게 규명함으로써 폐섬유화 치료를 위한 분자표적을 발굴하였다.
연구 이야기
<작성 : 연세대학교 윤호근 교수>
□ 연구를 시작한 계기나 배경은?
폐섬유화증은 유병률 자체는 낮은 편이지만 사망률이 높고 전세계적으로 꾸준히 증가추세를 보이는 질환이다. 또한 확실한 치료제의 부재로 새로운 치료법의 개발 필요성이 매우 높다. 연구팀은 PDCD5의 기전연구를 통하여 종양 및 혈관 질환에서의 기능을 밝히고 이를 논문으로 발표한 바 있다. 이러한 PDCD5의 알려지지 않은 기능을 폐섬유화 모델에서 밝히고자 하였다. 폐섬유화 생쥐모델에서의 선행연구를 통하여 PDCD5가 폐섬유화에 관여할 것이란 가설을 세우고, 특발성 폐섬유화 환자 폐조직에서 PDCD5의 발현 증가를 검증하여 본 연구를 시작하게 되었다.
□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?
본 연구는 생쥐 교배부터 논문 게재까지 총 6년이 소요되었다. 수행 초반 생쥐실험부터 새로 세팅하며 진행하여 시행착오도 많이 겪었고, 논문의 리비전만 해도 생쥐를 다시 교배하고 새로 실험하는 과정이 있어 1년 이상 걸렸다. 이 연구는 생쥐실험 뿐만 아니라 환자 데이터 제공 및 분석 등에서도 공동 주저자인 손명현 교수 연구팀과 지속적 미팅과 의견교환을 하였고, 또한 호흡기내과 박무석 교수팀과 병리학교실 심효섭 교수 팀과의 긴밀한 공동연구가 있었기에 본 연구를 성공적으로 마칠 수 있었다. 기초 연구의 실용화를 위해서는 중개연구가 필수적이다. 기초-임상연구가 함께 진행될 수 있는 기반이 폭넓게 조성되어 기존의 기초연구가 실용화로 이어질 수 있는 환경이 마련되길 바란다.
□ 이번 성과, 무엇이 다른가?
첫째, 폐섬유화 유발 시 폐상피세포 중 기능이 알려져 있지 않았던 클럽세포의 역할을 최초로 규명하였다.
둘째, 특발성폐섬유화 환자 및 폐섬유화 동물모델에서 클럽세포 특이적 PDCD5의 증가를 발견하여 진단 마커로서의 가능성을 제시하였다.
셋째, 폐섬유화에서 PDCD5에 의한 섬유화 유발 분자기전을 규명하여 향후 폐섬유화 치료표적로서PDCD5를 제시하였다.
□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?
PDCD5는 혈청, 기관지세척액 등 세포외액에서도 발현되는 단백질로 ELISA 등을 이용해 검출할 수 있어진단 마커로 개발할 수 있다. 폐섬유화에서의 표적 타당성은 충분히 검증하였기 때문에 향후 이것을 표적으로 하는 항체치료제 개발의 과제를 가지고 있다.
□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?
폐섬유화, 나아가 타 장기의 섬유화 질환에 있어 신규 분자타겟을 발굴하고 기전을 규명하고 싶다. 궁극적으로는 섬유화 질환에서 발굴된 신규 후보물질을 이용한 치료제 개발이 목표이다.
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