바이오인

BioINwatch(BioIN+Issue+Watch): 17-85

세계 최초의 인체 내 유전자 편집 임상시험

◇ 미국 상가모 테라퓨틱스(Sangamo Therapeutics)사는 헌터증후군 환자를 대상으로 인체 내에 특정 유전자를 찾아 자르고 붙이는 유전자 편집 (Gene editing) 치료제를 주입하는 임상시험을 실시했다고 보도
    ▸주요 출처 : Science, First test for in-body gene editing, 2017.11.24.; 약업신문, 헌터증후군 유전자 편집 치료제 첫 피험자 투여, 2017.11.20

■ 바이오기업 상가모 테라퓨틱스(Sangamo Therapeutics)사, 세계 최초의 인체 내 직접 유전자 편집 기반의 유전자치료제 임상시험 실시

 ○ 헌터증후군*을 앓고 있는 미국의 40대 남성 브라이언 마두(Brian Madeux)를 대상으로 임상시험 실시했다고 보고(2017.11.15.)
    * 헌터증후군(Hunter's syndrome) 또는 2형 점액다당류증은 IDS(Iduronate 2- sulfatase)라는 효소를 코딩하는 유전자 변이로 발생. 이 효소의 결핍은 결합조직의 발달에 필수적인 탄수화물인 뮤코다당체가 불완전하게 분해된 결과 체내에 축적되어 발달지체, 장기부전, 뇌손상, 조기사망을 초래할 수 있음

< 세계 최초의 인체 내 직접 유전자 편집 임상시험을 받은 브라이언 마두(미국 캘리포니아) >

출처 : Science, First test for in-body gene editing, 2017.11.24.

○ 상가모 테라퓨틱스는 유전자 편집기술을 이용해 간 세포의 DNA 내부 정확한 병소에 교정 유전자를 삽입
  - 환자의 간에서 결핍된 IDS 효소가 지속적으로 생성되고 공급될 수 있도록 하는 기전을 통해 헌터증후군을 치료한다는 목표
  - 이번 임상시험에 적용된 유전자 편집기술은 ′징크 핑거 뉴클레아제(zinc finger nucleases, ZFNs)′ 기술로, 환자의 혈액에 수십 개의 복제된 교정 유전자(corrective gene)와 자신의 체내에 있는 DNA를 잘라내기 위한 유전자 편집도구를 주입
   ※ 상가모의 치료제는 IDS 유전자를 정확하고 영구적으로 DNA에 삽입할 수 있어 전통적인 렌티바이러스 또는 레트로바이러스 기반 유전자 치료법을 이용한 유전체 변형의 위험부담(무작위로 유전체 내부에 삽입되어 암 발생 가능성이 있음)을 피할수 있음
  - 현재까지 헌터증후군 환자는 결핍된 효소를 매주 한번 투여 받는 효소 대체요법으로 치료하고 있으나, 그 효소의 혈중 농도는 하루 안에 거의 검출이 불가능한 수치로 빠르게 감소하며 연간 10∼40만달러(1.1∼ 4.4억원)의 비용이 소요

 ○ 2017년 상가모 테라퓨틱스는 헌터증후군 환자들을 대상으로 유전자 편집 치료제 ‘SB-913’의 안전성, 내약성 및 예비적 효능을 평가하기 위해 1상/2상 임상시험 실시 계획(MPS II: CHAMPIONS Study)
  - 최대 9명의 남성 헌터증후군 환자들을 대상으로 SB-913의 투여가 이루어질 예정으로, 이번이 첫 번째 투여
   ※ 임상시험명은 Zinc Finger Nuclease(ZFN) 치료용 SB-913에 의한 게놈 편집에 관한 연구(Ascending Dose Study of Genome Editing by the Zinc Finger Nuclease (ZFN) Therapeutic SB-913 in Subjects With MPS II)로 현재 임상시험 참가자를 모집중(출처 : Clinicaltrials.gov)

 ○ SB-913은 상가모 테라퓨틱스 측이 보유한 ′징크 핑거 뉴클레아제 유전자 편집기술(ZFNs genome editing technology)′을 이용해 간 세포의 DNA 내부 정확한 병소 부위에 교정 유전자를 삽입하는 치료제
  - 이 과정에서 간 세포에서만 유전자 편집이 이루어지도록 제한하기 위해 징크 핑거 뉴클레아제(ZFNs) 및 교정 유전자(Corrective gene)는 간을 표적으로 정맥 내 1회 투여
  - 유전자 가위인 징크 핑거 뉴클레아제는 DNA를 절단하여 새로운 교정 유전자를 삽입하고, 삽입된 유전자에서 결핍된 효소가 만들어지도록 유도

■ 이번 임상시험은 새로운 형태(in vivo gene editing)의 유전자치료제 영역을 개척하였다는 데에 의의가 있다고 평가 

 ○ 환자의 체내에서 직접적으로 세포 내 DNA를 정확하게 편집(in vivo gene editing)하기 위한 시술이 최초로 이뤄진 것으로, 새로운 형태의 유전자 치료제 개발 가능성 제안
  - 암 발생 가능성 및 아직 알려지지 않은 위험 등을 제기하는 연구자들도 있으나, 이를 승인한 NIH 위원회의 마리-루이스 함마르셸드 박사는 안전성 데이터의 설득력이 높다는 점에서 임상시험을 동의한다고 표명
   ※ 동물실험과 세포배양 실험에 근거하여 상당히 훌륭한 증거를 제시. 비표적 절단 (off-target cutting) 효과가 이번 임상시험의 수행가치를 떨어뜨릴 만큼 많지 않다고 평가

 ○ 현재 상가모 테라퓨틱스는 B형 혈우병이라는 혈액응고장애와 헐러증후군 이라는 대사질환 환자들에게도 징크 핑거 뉴클레아제를 사용한 유전자 편집 치료제를 체내 투여하는 방식으로 임상시험을 진행 중
  - 위 3건의 임상시험은 상가모 테라퓨틱스의 간 관련 유전자치료법(Liver- factory gene treatment)의 효능을 테스트하기 위한 것으로, 치료법의 효능이 입증되고 심각한 부작용이 없는 것이 확인되면 삽입되는 유전자를 교체하여 다른 질환에도 적용할 수 있을 것으로 기대

 ○ 이번 유전자치료제가 제대로 효과를 발휘하는지는 한 달 후에 나타나며, 확실한 결과는 3개월 후에 나올 것으로 예상
  - 최초 임상시험의 목표는 성인을 대상으로 안전성을 테스트하는 것으로 최종목표는 어린 아이를 대상으로 손상이 많이 진행되기 전에 치료하는 것으로 설정

...................(계속)

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