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BioINwatch(BioIN+Issue+Watch): 18-72
CAR-T 다음의 차세대 항암 면역세포치료제

◇ 지난해 미국 FDA가 2개의 CAR-T 치료제를 허가하면서 유전적으로 엔지니어링된 항암 면역세포치료제 시장이 개막. 최근 Science(361호, 2018.9.14.)에서는 CAR-T 치료제의 단점을 보완할 수 있는 차세대 항암 면역세포치료제로서 다른 종류의 면역세포인 NK(Natural Killer cells)와 macrophages로 제작된 CAR-NK와 CAR-macrophage의 가능성을 설명

   ▸주요 출처 : Science, New cancer-fighting cells enter trials, 2018.9.14.; 국가항암신약 개발사업단, NK 세포를 이용한 차세대 항암면역세포치료제 개발, 2018.7.19

■ 지난해 미국 FDA는 2개의 CAR-T 치료제(노바티스社 킴리아, 길리어드社 예스카타)를 승인

 ○ 2017년 8월 CAR-T 치료제로서는 최초로 노바티스의 ‘킴리아(Kymriah)’를 승인한 데 이어 같은해 10월에 길리어드의 ‘예스카타(Yescarta)’를 승인
  - 승인받은 2개 제품 모두 혈액암인 백혈병 치료제이지만, 킴리아는 난치 재발성 급성 림프구성 백혈병 치료제로 허가된 반면, 예스카타는 미만성 거대 B세포 림프종 대상으로 세부 적응증에서 차이

 ○ CAR-T(Chimeric Antigen Receptor-T Cell) 치료제는 환자의 T 세포에 암세포를 항원으로 인식하는 수용체 유전자를 도입하여 암세포를 보다 효과적으로 파괴할 수 있도록 개발된 치료제로,
  - 기존 항암제로는 치료가 어려웠던 혈액암 등에 대해서 뛰어난 효과를 나타내는 것으로 주목

 ○ 최초의 CAR-T 치료제인 킴리아 허가는 암 치료분야에서 새로운 전기를 마련한 것으로 평가
  - CAR-T 치료제는 혈액암 치료에서 기존의 약물이나 항체치료제보다 효과적 이며, 유전적 엔지니어링을 통해 다양한 암을 치료할 수 있는 잠재성을 보유한 것으로 평가
  - CAR-T 치료제는 가장 비싼 항암제로 그 경제적 효과가 매우 클 것으로 기대. 킴리아의 1회 주사비용을 47.5만달러(약 5.4억원)로 책정
   ※ 미국국립암센터는 매년 20대 이하 환자가 약 3,100명가 발생하는 것으로 추산. 킴리아의 치료대상이 되는 환자(초기 치료 후 반응이 없거나 재발된 환자)를 15~20% 정도로 추산되는 바, 노바티스가 얻을 이득을 계산하면 미국에서만 한해 약 2.2∼3억달러(약 2,500∼3,400억원)가 될 것으로 추정
  - 또한 환자 맞춤형 치료를 구체적으로 구현하여 그 효능을 입증한 치료제
   ※ 종양 치료에서 환자 개인맞춤 치료는 향후 전개될 암 치료의 주요한 방향이고 CAR-T는 이를 충족시킬 수 있는 이상적인 치료법으로 자리잡게 될 것으로 전망

 ○ CAR-T 치료제는 환자 자신의 T세포를 이용하여 복잡한 유전적 엔지니어링 과정을 거처야 하고, 환자 1인을 위한 수억원에 달하는 고가의 맞춤 치료라는 점이 오히려 산업화의 허들로 작용
  - 또한 표적세포를 만나면 빠르게 분열하는 T세포의 특성으로 인하여 사이토카인 폭풍(Cytokine storm, Cytokine release syndrome, CRS) 및 중추신경계의 부종 등과 같은 부작용 우려
  - T세포의 memory 기능으로 오랫동안 체내에 남아 재발할 경우 언제라도 동일한 부작용이 불시에 발생할 수 있다는 문제점 보유

 ○ Clonal expansion과 memory T세포는 유효성을 담보하는 바람직한 특성임과 동시에 관리되어야 하는 위험요소로 인식
  - 이러한 문제점을 해결하기 위해 자살유전자를 추가로 주입한 CAR-T세포, 타인의 T세포에서 면역원성을 일으키는 유전자를 제거하여 동종 CAR-T 치료제를 만들고자 하는 시도가 이루어지고 있으나,
  - 이는 더 복잡한 공정을 요구하고 있으며, CRS 문제로 인한 부작용 사례가 보고되는 등 근본적인 해결방안 요구
   ※ 킴리아와 예스카타의 주요 경쟁자로 언급되었던 주노테라피의 후보물질 (JCAR015)은 뇌부종으로 인한 5명의 사망자가 발생함에 따라 2016년 임상시험을 중단한 바 있음

■ 최근 Science에서는 CAR-T 치료제의 단점을 보완할 수 있는 차세대 항암 면역세포치료제로서 CAR-NK와 CAR-macrophage를 주목

 ○ 자연살해세포(Natural Killer Cell, NK cell)는 종양세포나 바이러스 감염세포 등 비정상세포를 즉각적으로 인식하여 제거할 수 있다고 알려진 면역세포로,
  - T세포와 비교할 때 memory 기능과 clonal expansion 기능이 약하므로 CRS 등의 위험이 상대적으로 적은 편

 ○ CAR-NK는 보다 빠르게, 저렴하게 생산할 수 있고, 안전한 것으로 평가
  - NK세포의 특성 상 환자가 아닌 건강한 타인의 세포를 사용할 수 있기 때문에 환자 자신의 세포만을 사용해야 하는 CAR-T 치료제와 비교 하였을 때, 제작기간 및 비용을 단축할 수 있을 것으로 기대
   ※ 위와 같은 NK세포의 특성으로 인해 NK세포의 경우에는 세포뱅크 구축 가능
  - 안전성 측면에서 기존의 많은 의약품이 NK세포의 활성을 증가시켜 주거나, NK세포 매개 면역반응을 유도하여 치료하는 방식으로 항암치료에 사용
  - 최근 CAR-NK 대량배양기술 개발로 실용화를 위한 기반을 확보하여 기존 생산비용이 크게 절감될 것으로 예상
   ※ 동결제형기술의 발달로 환자가 원하면 언제든지 제공할 수 있는 off-the-shelf 개념의 치료제로 개발 중