바이오인

■ 최근 장-뇌 축(gut-brain axis)이 공고해짐에 따라 파킨슨병, 자폐증 등 뇌·신경 관련 질환 치료 해결책으로 장내 마이크로바이옴(장내 세균)이 부상

 ○ 2006년, 뇌과학자 Jane Foster 연구팀이 무균 마우스 실험에서 최초로 마이크로바이옴이 뇌와 인지행동에 영향을 미친다는 사실을 발견했으나 신빙성을 의심받아 논문 게재까지 수년이 소요되었으나,

  - 최근 장내 세균이 뇌 기능을 조절한다는 많은 연구결과가 발표됨에 따라 인과관계 규명을 위한 후속연구 및 관련 투자가 증가

< 장내 세균이 뇌를 조절할 수 있는 경로 >

      출처 : Nature, How gut bacteria alter the brain, 2021.02.

○ 관련 연구에서 조절 수월성 및 접근성을 고려하면 뇌질환 치료 타겟으로 뇌에 비해 장이 높은 기대치를 지니며 이미 마이크로바이옴 조절을 통한 뇌질환 예방 및 치료에 대한 임상시험이 진행

  - 미국 NIH는 장-뇌 연결고리를 밝히는 연구에 수백만 달러를 투자하는 등 투자 규모가 증가하고 있으며, 기존 단순 상관성 연구에서 실제적 인과관계 증명 및 특정 미생물 규명 연구로 구체화되는 추세

 ■ 본 논문에서는 장내 세균이 뇌·신경 관련 질환에 미치는 영향에 대해 파킨슨병 및 운동신경질환, 자폐증을 예시로 하여 장-뇌 축 및 그 경로를 설명

[파킨슨병(Parkinson’s disease)]

 ○ 장내 세균이 생산하는 단백질이 발병에 관여하는 기전이 밝혀지는 중

  - 파킨슨병의 병리연구 초반에 진전마비(shaking palsy)*를 보이는 환자들에서 복부 부분 팽창, 변비 등 장 질환 증상 보고

    * 병리학적 팔과 손의 경련을 뜻하며 1817년 영국 외과의 James Parkinson에 의해 질병 단위 증상으로 규정

 ○ 현재까지도 파킨슨병 등 신경변성 질환 발병의 병인학적 이해는 완벽하지 않지만 장내 세균이 생산하는 단백질이 발병에 기여할 가능성 제시

  - 파킨슨병 환자 뇌에서 발견되는 잘못 접힌 알파 시누클레인(misfolded α-synuclein)이 질환 발병에 중요할 것으로 예상되며, 해당 기형 단백질과 유사한 구조의 단백질이 일부 장내 세균에 의해 생산되어 misfolding의 주형(template)으로 작용할 가능성 존재

  - 또한 기형 알파 시누클레인 단백질 유사 구조 단백질을 생산하는 대장균(Escherichia coli)을 구강 투여한 Rat의 뇌에서 해당 단백질이 축적되는 것을 관찰되었으며, 이는 뇌와 장을 연결하는 신경인 미주 신경(vagus nerve)이 기형 단백질 전송에 관여할 것으로 추정

[운동신경질환(Motor neuron disease)]

 ○ 장내 세균이 생산하는 대사물질에 의해 운동신경질환 증상이 완화되는 가능성 제시

  - 이스라엘 Eran Elinav 연구팀은 ALS(amyotrophic lateral sclerosis, 근위축성측삭경화증/루게릭병) 경과의 개인차에 장내 세균이 연관될 가능성을 조사

  - 마이크로바이옴이 제거된 마우스 및 무균(germ-free) 마우스와 정상 마이크로바이옴을 가진 마우스의 질환 진행도를 비교, 마이크로바이옴 결핍 시에 가장 빠른 질환 진행속도를 발견

  - 특히 무균 마우스 모델에 마이크로바이옴을 투여했을 때 ALS 증상을 완화시키는 장내 세균이 밝혀졌으며, 해당 미생물이 생산한 니코틴아마이드(nicotinamide, 비타민 B3)에 의한 것임이 증명되어 최근 ALS 환자에 투여하는 임상시험을 준비 중

[자폐 스펙트럼 장애증(Autism spectrum disorder)]

 ○ 모체 감염이 태아의 자폐증 유사 행동이상 위험성을 증가시킴을 규명

  - 자폐증의 발병 원인은 완전히 밝혀지지 않았으나 임신 중 감염이 태아의 자폐 스펙트럼 장애 위험성 증가와 연관관계를 보임

  - 감염 모방 마우스 모델에서 임신 중 감염에 따른 T helper 17 cell과 이들이 생산하는 IL-17의 증가가 태아의 행동이상을 유발함을 규명

  - 해당 연구팀은 현재 코로나19 팬데믹에 따른 자폐 스펙트럼 장애의 위험도 증가와 관련하여 코로나19 감염 임신부의 장내 마이크로바이옴과 혈중 IL-17 농도에 관한 연구를 진행 중

 ○ 또한 유산균의 일종인 Lactobacillus reuteri 투여에 따라 마우스의 자폐 스펙트럼 장애 증상 완화가 관찰되었으며 미주신경(vagus nerve)의 유무에 따라 완화 여부에 차이를 보임

 ■ 향후 장내 마이크로바이옴과 뇌·신경질환 간의 상호작용, 동물실험 결과의 인간 재현성 여부가 치료제 개발에 관건

 ○ 최근 많은 동물실험에서 뇌·신경질환의 발병과 치료에 관여하는 마이크로바이옴이 규명되고 있으며 뇌·신경질환 치료제 활용 가능성 기대

 ○ 파킨슨병, 자폐증 등의 뇌·신경 관련 질환에 다양한 경로를 통하여 장내 마이크로바이옴이 연관성을 규명되었으며, 

  - 이제는 인체를 대상으로 한 임상시험에서 유효성을 증명하는 것이 마이크로바이옴 조절을 통한 뇌·신경질환 치료제 개발의 관건이 될 것