바이오인

BioINwatch(BioIN+Issue+Watch): 21-45

◇ 최근 오가노이드는 바이러스 연구에 유용하게 활용되고 있는데 다양한 장기(폐, 장, 간, 편도선 등)별 오가노이드는 SARS-CoV-2 바이러스의 병리학적 기전 연구와 후보물질을 확인하는 데 사용되고 있고, 더 나아가 다음 유행할 감염병을 예측하는 데에도 활용될 수 있을 것으로 기대

    ▸ 주요 출처 : Nature, The mini lungs and other organoids helping to beat COVID, 2021.5.26.; Nature, Virologists have infected millions of miniature organs with SARS-CoV-2, to learn how the virus wreaks havoc and how to stop it, 2021.5.26.

 ▣ 최근 바이러스학 연구자들은 바이러스를 배양하고 기전연구를 위한 도구로 오가노이드*를 적극 활용

* 오가노이드(Organoid) : 줄기세포나 장기 기원세포로부터 분리한 세포를 3D 배양법으로 다시 응집 및 재조합하여 만든 장기 특이적인 세포집합체. 장기유사체, 유사장기라고도 불리며 모델 장기의 기능을 재현하거나 유사한 구조로 조직화

○ 미국 휴스턴 베일러 의과대학 연구팀은 내시경 검사, 수술 표본을 통해 획득한 성인 장 조직으로부터 내장 오가노이드(intestinal enteroid)를 제작, 최초로 사람노로바이러스(HuNoVs)를 in vitro 상에서 배양

- 그간 사람노로바이러스는 생체 내 감염을 재현하고 배양 가능한 체외 시스템이 없어 연구에 어려움을 겪음

- 사람노로바이러스 배양을 위해 담즙(bile)과 장세포의 조직-혈액형 항원(histo-blood group antigen) 발현이 필수적임을 확인

※ 관련 논문 : Methods Mol Biol., Establishing Human Intestinal Enteroid/Organoid Lines from Preterm Infant and Adult Tissue, 2020

○ 브라질 리우데자네이루 연방대학교 연구팀은 유도만능줄기세포(induced pluripotent stem cell, iPSC) 유래 뇌 오가노이드(brain organoid)와 지카 바이러스(ZIKV)의 상호작용을 연구, 지카 바이러스가 소두증(microcephaly)을 유발하는 것을 확인

※ 관련 논문 : Science, Zika virus impairs growth in human neurospheres and brain organoids, 2016.5

○ 홍콩대학교 연구팀은 사람 기도 오가노이드(human airway organoid)를 개발하고 독감 바이러스(influenza virus)에 감염시켜, 감염성 평가모델을 제작

※ 관련 논문 : PNAS, Differentiated human airway organoids to assess infectivity of emerging influenza virus, 2018.6

○ 기존에 바이러스 배양을 위해서는 주로 베로 세포(vero cell)나 불멸화된 사람 세포(cancerous human cell line)을 사용하였으나,

- 배양 가능한 바이러스가 제한적이며, 설령 감염되었다고 해도 정상적인 항바이러스 반응(antiviral response)가 일어나지 않아 연구에 어려움을 겪음

○ 오가노이드는 발생학, 발달 관련 장애, 암 연구에 주로 사용되었으나, 이제는 바이러스를 연구하는데 유용한 도구로 사용 가능할 것으로 기대

▣  코로나19을 극복하기 위해 폐, 장, 간, 편도선 등 다양한 오가노이드를 SARS-COV-2 바이러스에 감염시켜 장기별 상호작용을 확인

○ 네덜란드 위트레흐트대학 한스클래버 연구팀은 인간 소장 오가노이드(hSIO)에 SARS-CoV-2 바이러스가 감염될 수 있음을 확인

- 이는 코로나19 환자가 설사, 구토 등의 소화 문제를 겪는 이유를 보여주었고, 또한 코로나19가 전파될 수 있는 다른 경로를 제시

※ 관련 논문 : Science, SARS-CoV-2 productively infects human gut enterocytes, 2020.7

○ 국내 KAIST 대학 연구팀, 미국 스탠포드 대학 연구팀은 성체 2형 폐포 상피세포(adult human alveolar epithelial type 2)와 기저세포(KRT5+ basal cell)로부터 폐 오가노이드(lung organoid)를 제작하여 코로나19 바이러스(SARS-CoV-2)의 병리학적 기전을 확인

< SARS-CoV-2에 감염된 폐 오가노이드 >

¶ 미국 스탠포드대 연구팀은 폐 오가노이드와 특히 보호 물질(protective substance)을 방출하는 클럽 세포(club cell) 역시 코로나19 바이러스(적색)에 둘러싸여 있어 바이러스의 주요 표적인 것을 확인

- SARS-CoV-2는 폐포 상피세포가 공기와 접촉하는 바깥쪽(external surface)에 발현되는 ACE2 수용체를 매개로 침입함을 확인

- 폐의 지속적인 신축(lung stretching)과 보호물질(club cell secretory protein, CCSP)을 방출하는 클럽 세포(club cell) 역시 SARS-CoV-2의 표적이고, 감염된 세포의 선천적 면역반응(innate immune response)를 확인

※ 관련 논문(스탠포드대학 연구팀) : Nature, Progenitor identification and SARS-CoV-2 infection in human distal lung organoids, 2020.12

※ 관련 논문(카이스트 연구팀) : Cell Stem Cell, Three-Dimensional Human Alveolar Stem Cell Culture Models Reveal Infection Response to SARS-CoV-2, 2020.12

○ 일본 도쿄의대 연구팀은 간 오가노이드를 통해 혈관 크기에 따라 코로나19 바이러스 감염성이 달라짐을 확인(미발표 연구결과)

○ 미국 스탠포드 연구팀은 편도선 오가노이드(tonsil organoid)를 제작 후 코로나19 백신 후보물질을 처리하여 SARS-CoV-2 바이러스에 대한 체액성 면역반응(humoral immune responses)을 확인

※ 관련 논문 : Nat. Med., Modeling human adaptive immune responses with tonsil organoids, 2021.1

▣ 오가노이드는 바이러스의 치료제, 백신 후보물질을 스크리닝하고, 다음 유행병을 예측하는 도구로 활용될 것으로 기대

○ 미국 웨일 코넬 대학교 연구팀은 폐 오가노이드와 장 오가노이드에 1,000개의 후보물질을 처리하여 SARS-CoV-2 감염을 억제할 가능성이 있는 약물을 확인

※ 관련 논문 : Nature, Identification of SARS-CoV-2 inhibitors using lung and colonic organoids, 2020.10

- 다만, 후보물질 스크리닝의 정확도를 높이기 위해 균일한 오가노이드를 저비용으로 대량 생성할 수 있는 기술 개발이 필요

- 또한, 면역세포와 혈관세포를 함께 배양하거나, 서로 다른 종류의 오가노이드를 공배양하는 등 in vivo 환경을 더 정확히 묘사할 수 있는 연구방법이 필요

○ 중국 우한 바이러스연구소 연구팀은 박쥐 장(gut)으로부터 장 오가노이드를 만들고, SARS-CoV-2가 박쥐 장에 감염될 수 있음을 확인

※ 관련 논문 : Nat. Med., Infection of bat and human intestinal organoids by SARS-CoV-2, 2020.7

- 동물 유래 바이러스는 시퀀싱(sequencing)으로 확인할 수 있지만, 배양은 제한적 이어서 동물 오가노이드는 동물 유래 바이러스를 배양하는 도구로서 기대

- 또한, 사람에게 감염될 가능성이 있는 바이러스들에 대해 예측하거나 후보물질을 확인하는데 사용될 것으로 기대