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BioINwatch(BioIN+Issue+Watch): 22-43

미국 FDA, CAR-T 세포치료제 등 제품 개발을 위한 지침 초안 발표

■ FDA는 산업계를 위한 “CAR-T 세포 제품 개발에 대한 고려사항”이라는 포괄적인 지침 초안을 발표(2022.3.16.)

 ○ CAR-T 세포는 암세포에 존재하는 특정 항원에 대한 수용체를 발현하도록 외인성 유전자가 도입된 T 세포

   - 지침 권장 사항은 CAR-T 세포 제품에 중점을 두고 있으나 유전자 변형 림프구(CAR-NK; 키메릭 항원 수용체 발현 자연살해세포, TCR-modified T; T 세포 수용체 변형 T 세포 등) 제품 대부분 적용 가능

   ※ 지침에서 권장하는 것 이상의 고려사항을 논의하기 위해서는 IND 제출 전 생물의약품평가연구센터(Center for Biologics Evaluation and Research, CBER) 조직·첨단치료부서(Office of Tissues and Advanced Therapies, OTAT)와 상의할 것을 권장

 ○ 이번 지침에서 FDA는 CMC*, 약리학 및 독성학, 임상 연구 설계, 분석적 동등성 연구에 관한 CAR-T 세포별 권장 사항을 제공하기 위함

   * 화학합성(Chemistry), 공장생산(Manufacturing), 품질관리(Control)

■ 이번 FDA 지침 초안에는 화학, 제조 및 관리(CMC) 요소와 비임상 및 임상 연구 개발에 대한 주요 권장 사항이 포함

<공통 권장사항>

 ○ CARs(키메릭 항원 수용체)는 CAR-T 세포가 하나 또는 하나 이상의 표적 항원에 결합하도록 하는 항원 인식 도메인과 T 세포의 활성화가 시작되는 신호 전달 도메인으로 구성

   - 항원 인식 도메인의 표적 항원에 대한 특이적인 결합 평가 권장

   - CAR-T 활성도 평가 시 Transmembrane domain, hinge, linker 도메인 각각에 의한 CAR-T 활성도 변화 평가 권장

 ○ 벡터는 약리학적 활성을 제공하는 중요한 요소로, 벡터 존재, 지속성, 소실 양상에 대한 자료는 세포의 안전성과 유효성에 영향을 미칠 수 있음

   - Genome integration(유전체 내 삽입) 가능 벡터는 부작용 발생 우려로 인해 long-term follow up 권장

 ○ CAR-T 세포 제조를 위한 출발 물질은 일반적으로 환자 또는 건강한 기증자로부터 백혈구 성분채집(Leukapheresis)을 통해 확보

   - 기존의 자가 유래 CAR-T 치료를 받았던 환자에게 새로운 CAR-T를 주입 시 공정 과정 중 형질 도입 능력을 고려하여 생체 내 확장, 안정성 및 효능에 예상치 못한 위험요소 방지

   - 임상에서 CAR-T 치료를 받은 경험이 있는 환자와 그렇지 않은 환자 모두를 등록 예정이라면 잠재적인 CAR-T의 차이점이 반드시 고려 및 평가 되어야 함

 ○ 제조한 최종 CAR-T 세포를 환자에게 안전하게 주입하기 위해 냉동 보존 할 수 있으며, 임상 현장에서 안전하고, 신선한 제품의 수령 및 취급을 위해 잘 설계된 물류 개발과 구현이 중요

   - 냉동 보존된 CAR-T 세포의 경우 냉동 보호제 주입과 관련된 위험 평가 및 통제된 해동이 중요

 ○ CAR-T 세포 정보를 원료의약품과 그에 따른 완제의약품을 별도로 구성하여 국제공통기술문서(Common Technical Document, CTD) 형식으로 작성

 ○ 벡터 품질은 CAR-T 세포의 품질과 일관성에 직접적인 영향

   - 벡터 구조, 마스터 세포은행(Master Cell Bank, MCB)과 제조용 세포은행(Working Cell Bank, WCB)에서 표준물질의 특성 분석, 벡터 제조 및 테스트, 벡터 안정성에 대해 설명할 것을 권장

   ※ 일반적으로 세포치료제를 생산하는데 사용되는 생산세포를 공급하기 위해 유용한 방법은 마스터 세포은행과 제조용 세포은행을 생산에 이용하는 2단계 세포은행 시스템을 구축

   - 벡터 로트(제조 단위) 출하 테스트에는 안정성(미생물 테스트 포함 필수), 동일성, 순도 및 역가 측정 및 벡터 농도 결정을 위한 분석이 포함되어야 함

 ○ 백혈구 성분채집 출발 물질은 로트 간 가변성의 주요 원인이 될 수 있으므로, 

   ① 취급 시 세척 단계 및 냉동 보존 절차 포함 ② 운송과정에서 출발 물질이 적절하게 통제될 수 있는(예: 온도 통제) 절차 필요 ③ 운송 컨테이너 및 온도 모니터링 정보 제공 필요

   - 백혈구 성분채집 출발 물질의 미생물 오염 테스트 및 허용기준(최소 세포 수, 생존율 및 CD3+ 세포 비율 등)을 설정할 것을 권장

...................(계속)

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