바이오인

 단일염기편집기술(Base editing)로 척수성근위축증을 영구적으로 치료

BioINwatch(BioIN+Issue+Watch): 23-37

■ 신생아 사망 관련 유전질환 중 주요 원인인 척수성 근위축증(SMA, Spinal Muscular Atrophy)을 단일염기편집기술로 치료할 수 있다는 가능성에 대한 연구결과가 Science에 발표

○ 척수성근위축증(SMA)은 운동신경세포(모터뉴런)에 필요한 SMN*이라는 단백질 결핍으로 발생

- 운동신경세포의 사멸 시, 근육은 신경자극을 받지 못해 점차 위축되고 소멸

* SMN(Survival Moter Neuron)은 뇌와 척수로부터의 신경자극을 근육으로 전달하는 운동신경세포의 유지와 생존에 중요한 단백질

○ SMN 단백질은 SMN1 유전자에 의해 만들어지는데, 이 유전자의 결함 또는 돌연변이가 발생하면 정상 SMN 단백질이 생성되지 않아 척수성 근위축증이 발생

< SMN1 과 SMN2의 차이 >

출처: Science, Base editing rescue of spinal muscular atrophy in cells and in mice, 2023.4.21.

■ 기존에 허가된 2종의 SMA 치료제(스핀라자, 졸겐스마)는 정상 SMN 단백질 발현양을 상당 수준 복원하나, 단일염기편집기술은 비표적 문제를 최소화하는 동시에 영구 치료가 가능하다는 장점 보유

○ 스핀라자(바이오젠)는 SMN2 7번 엑손의 손실을 막는 anti-sense RNA 치료제로, 정상 SMN 단백질을 생성하는 치료제

- 희귀질환인 SMA에 대한 최초의 치료제로 FDA 승인(2016.10)을 받았으나, 시간이 지나면서 약효가 감소해 4개월 주기의 반복 투여 필요

○ 졸겐스마(노바티스)는 정상 SMN1 유전자가 도입된 재조합 AAV* 벡터 기반의 유전자치료제로 FDA 승인(2019.5)을 받았으며, 1회 정맥 투여로 평생 치료가 가능

* AAV(Adeno-Associated Virus): 아데노부속바이러스는 생체 내(in vivo) 유전자를 전달하는데 최적화된 바이러스 벡터

- 1회 투여로 영구 치료는 가능하나, 내인성 유전자 발현의 복원이 아닌 바이러스 벡터를 이용해 재조합 유전자를 게놈에 삽입하는 방법으로 치료

■ 단일염기편집기술은 SMN2 유전자를 정상 SMN1 유전자로 효율적으로 교정하여 체내 고유(내인성) 유전자 발현을 복원

○ 단일염기편집기(AAV9-ABE*)를 SMA 마우스 척수강 내 주입한 결과, 중추신경계에 형질도입된 세포 중 SMN2 C6T 변이의 평균 87%가 교정

* AAV9-ABE(Adenine Base Editor) : 아데닌 염기 편집기를 암호화하는 유전자가 삽입된 AAV9 벡터

< 아데닌 염기편집기 작동원리 >

출처: Science, Base editing rescue of spinal muscular atrophy in cells and in mice, 2023.4.21.

○ 아데닌 염기편집기가 투여된 SMA 마우스의 근육 기능이 정상 수준으로 회복되었으며, 수명 연장 효과를 관찰

- 뉴시너센스(스핀라자의 성분명) 단독 투여된 SMA 마우스의 수명은 대조군 대비 12일 연장된 반면에,

- 단일염기편집기와 뉴시너센의 1회 동시 투여한 경우에 수명은 대조군 대비 60일 연장

< 단일염기편집에 의한 SMA 마우스의 근육기능 개선 및 수명연장 효과 >

출처: Science, Base editing rescue of spinal muscular atrophy in cells and in mice, 2023.4.21.

○ 1회 단일염기편집으로 체내 고유의(내인성) SMN2 유전자를 정상 SMN1 유전자로 영구 복원하여 기존 치료법의 한계를 극복

- 단일염기편집으로 내인성 유전자의 SMN 전사체 및 단백질 발현 수준을 정상세포 수준으로 완전히 복원함과 동시에 비표적(off-target) 문제를 최소화

...................(계속)

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