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세포질 DNA 센싱에서 시작되는 새로운 면역 기전

BioINwatch(BioIN+Issue+Watch): 24-6

■ 일반적으로 DNA는 핵에 존재하며 핵 외부인 세포질(cytoplasm)에서 발견 되는 DNA는 병원체 감염이나 암을 나타내는 오류 지표(harbinger)로 인식

○ 인체의 방어 기전으로 오류 지표인 세포질 DNA(cytolasmic DNA)를 인식하여 유도되는 면역반응을 통해 감염된 세포나 암세포를 파괴

- 이 과정에서 cGAS(cyclicGMP-AMPsynthase)라는 세포질 DNA 센서가 중요한 역할을 한다는 것은 알려진 사실

- 하지만 cGAS는 평소에 뉴클레오좀 단백질(히스톤)과 결합된 비활성 상태로 핵에 머물러 있는데, 세포질 DNA를 감지하기 위해 언제, 어떻게 세포질로 이동하는지 밝혀지지 않은 상황

○ 최근 연구에서 핵 내에 있던 cGAS가 어떻게 세포질로 이동하여 면역반응을 유도하지는지에 대한 메커니즘이 규명

※ 관련 논문 : Nature, MRE11 liberates cGAS from nucleosome sequestration during tumorigenesis, 2024.1.10.(한국인 과학자인 조민국 박사가 제1저자로 연구 주도)

■ 이번 연구를 통해 DNA 손상 복구와 cGAS-STING 경로의 연결(link)에 의한 새로운 방어 기전을 발견

○ DNA 이중가닥 손상(double-strand break, DBS)* 복구 신호를 전달하는 복합체 (MRN)의 구성 요소인 MRE11이 cGAS 대신 뉴클레오좀에 결합함으로써 cGAS가 분리되어 핵을 벗어나 세포질로 이동한다는 사실을 밝힘

* DNA 손상은 돌연변이로 이어져 암 등을 유발할 수 있는데, 특히 DNA 이중가닥이 모두 절단되는 DBS는 유전자 손상 중 가장 심각하여 파손 부위가 신속히 복구되지 않을 경우 유전자 불안전성 축적되어 세포 사멸이나 암을 유발

- 세포질로 이동한 cGAS는 면역반응의 중간 매개체인 cGAMP(cyclicGMPAMP)를 합성하고, cGAMP는 인터페론* 발현 촉진자인 STING(StimulatorofInterferonGenes)을 활성화하여 인터페론 매개 면역 반응을 유도

* 사이토카인의 일종으로 다양한 병원체나 암세포에 대응하여 면역 반응을 야기

< DNA 손상 복구 신호전달 복합체MRN complex)에 의한 cGAS-STING 경로 활성화 >

◈ (그림 설명) 세포질에 DNA가 존재한다는 것은 감염 또는 핵에 있는 DNA가 손상 되었다는 것을 의미하는데, DNA 손상(DBS)을 인식하여 복구 신호를 전달하는 MRN 복합체의 구성 요소 중 하나인 MRE11이 뉴클레오좀에 대체 결합하면서 cGAS가 분리  활성화된 cGAS는 세포질로 이동  2차 전령체인 cGAMP 생성  인터페론 발현 촉진자(STING) 활성화  인터페론 방출  염증성 선천면역 유도  암세포 등 비정상 세포를 파괴

출처: Nature, DNA sensing and repair team up against cancer, 2024.1.10.

■ cGAS가 세포질로 이동하여 시작되는 세포질 DNA 센싱은 결과적으로 MRN, MRE11 활성화를 통해 암을 예방하는데 도움이 될 것으로 기대

○ MRE11은 유방암 마우스 모델에서 cGAS-STING 경로를 활성화시켜 암을 억제하는 반면에, MRE11 돌연변이는 종양세포를 계속 증식시켜 발암을 유도하는 것을 확인

- 향후 뉴클레오좀과 cGAS를 분리하는 추가적인 메커니즘 여부와 세포질 이동을 돕는 요소들에 대한 연구가 필요하며,

- 핵 내 뉴클레오좀이 MRN 복합체 보다 훨씬 많다는 점을 고려할 때 cGAS가 뉴클레오좀에 재결합하는 것을 방해하는 요소에 대한 확인도 필요

...................(계속)

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