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암 치료를 위한 ISV(in situ vaccination)의 잠재력

BioINwatch(BioIN+Issue+Watch): 24-42

■ ISV(in situ vaccination)는 신체의 면역체계를 이용해 암을 치료하는 방식으로, 최근 임상시험을 통해 암 치료의 새로운 가능성을 제시

○ 2004년 발표한 논문에서 출발한 ISV는 종양 부위에서 직접 면역 반응을 일으킨다는 점에서 in situ vaccination이라고 표현

  - 2004년 논문은 방사선 치료 시 방사선이 직접 조사된 암세포만 파괴하는 것이 아니라 멀리 전이된 종양도 축소되는 것을 관찰

  - 이에 연구팀은 방사선으로 사멸된 종양세포에서 암 항원이 방출되고, 이러한 항원은 면역체계를 자극하여 전이된 암을 파괴한다는 가설을 세우고 이후의 연구를 수행

○ 전이성 유방암이 있는 마우스를 대상으로 원발성 종양에 방사선을 조사한 결과, 대조군 마우스에서는 방사선이 직접 조사된 암만 파괴된 반면에,

  - 방사선 조사 전 수지상세포 성장 자극 약물*을 투여한 실험군 마우스에서는 방사선을 조사하지 않은 부위의 전이성 종양도 줄어드는 것을 확인

     * 수지상세포 표면의 수용체인 FLT3(FMS-like tyrosine kinase 3)를 자극하여 수지상세포의 생성을 활성화하는 약물

  - 이러한 현상이 특정 암 항원에 의한 백신 효과인지 확인하기 위해 유방암과 림프종 모두 있는 마우스에게 FLT3 활성화제를 투여한 다음 원발성 유방 종양에만 방사선을 조사한 결과,

  - 림프종에는 영향을 미치지 않으면서 유방암에 대해서만 종양이 줄어드는 것으로 나타나 특정 암 항원에 대한 백신 효과를 확인

○ 이후 연구팀은 방사선 치료와 여러 종류의 면역자극 약물의 조합으로 임상시험을 추진하여 ISV의 효과를 확인

  - 2010년 방사선 치료와 TLR9 활성 약물을 이용하여 림프종 환자 15명을 대상으로 실시한 초기 임상시험에서는 1명의 환자가 완전 관해에 도달하고, 3명이 부분 관해, 2명이 안정화를 보였음

   ※ 2012년 임상시험은 다른 암 유형을 대상으로 방사선 치료와 TLR9 활성 약물을 결합한 임상시험이 진행되었고, 비슷한 결과를 확보

  - 2017년 2가지 약물(FLT3 활성 약물과 TLR3 활성 약물)과 방사선 치료의 조합으로 진행된 임상시험에서 11명의 참가자 중 1명이 완전 관해에 도달했고, 2명이 상당한 종양 감소를 보였음

   ※ FLT3 활성화제는 방사선 조사 전 수지상세포 증식을 자극하는 약물로 작용하며, TLR3 활성화제는 항원을 보유한 수지상세포를 더욱 활성화시키는 약물로 작용

  - 2021년 1월에 종료된 임상시험에서는 면역 체크포인트 억제제를 추가하여 2017년 임상시험에서 큰 효과가 나타나지 않았던 환자가 완전 관해에 도달

○ 연구팀은 ISV의 효과를 최대한 발휘될 수 있도록 면역 체크포인트 억제제와 T세포 기능을 강화하는 다른 약물을 추가하는 것이 중요하다고 설명

  - 유방암에 걸린 마우스를 TLR9 활성화제와 T세포를 직접 자극하는 항체 약물인 항-OX40으로 치료한 실험군에서는 종양 절제 후 실험이 종료되는 6개월간 30% 이상이 생존

   ※ 여기에 면역 체크포인트 억제제를 추가하면 생존 기간이 더 늘어나는 것을 확인

  - 반면에 종양을 절제했지만 치료하지 않은 마우스는 2개월도 채 생존하지 못하는 것을 관찰

  - 연구팀은 수술 가능한 원발성 종양 환자가 수술을 받기 전에 ISV를 실시하여 훈련된 면역체계로 남은 암을 제거할 수 있을 것으로 기대

■ 암 치료에 있어 ISV는 개인 맞춤형 mRNA 백신과 달리 방사선 치료와 이미 사용 중인 면역자극 약물을 결합하여 비용 효율적이면서도 빠르게 적용할 수 있을 것으로 기대

○ 하지만 ISV는 종양 부위에 직접 접근해야 하므로 모든 종류의 종양에 적용하기 어려우며,

  - 단일 제품이 아닌 일련의 의료적 절차와 다단계의 치료 과정은 개발과 투자 관점에서 한계로 작용

  - 그러나 ISV는 환자 맞춤형 백신을 만들지 않고도 강력한 항암 면역반응을 일으킬 수 있다는 점에서 잠재력을 보유

   < ISV와 개인 맞춤형 mRNA 백신 비교 >

■ ISV의 개념 증명 단계는 매우 유망한 것으로 평가하나, 상업적 개발과 임상 적용을 위한 추가적인 발전이 요구

○ Genentech의 관계자는 ISV의 상업적 성공을 위해서는 복합요법의 한계, 면역반응 테스트의 어려움, 그리고 종양 내 약물 투여의 한계를 극복해야 한다고 설명

  - 다중약물 치료법은 임상시험이 복잡해질 수 있고, 특정 항원이 면역반응을 유도하는지 직접 테스트하기 어렵기 때문에 임상시험에 시간이 더 오래 걸릴 수 있다고 지적

  - 그리고 약물을 종양에 직접 주입해야 하는 점이 전신 독성 부작용에는 도움이 되지만, 쉽게 접근할 수 없는 종양에 대한 치료를 제한하고 치료를 더 복잡하게 만들 수 있다고 언급

○ 그럼에도 불구하고 ISV는 이론적으로 유전자 염기서열 분석으로 검출되지 않는 일부 단백질을 포함하여 훨씬 다양한 종양 항원에 환자를 노출시킬 수 있으며,

  - 이를 통해 종양을 더 강력하게 공격하고, 잠재적인 재발을 더 강하게 억제하는 면역반응을 유도할 수 있을 것으로 기대

[참고 : 암 예방 백신 개발 동향]

■ 본격적인 종양이 형성되기 전, 초기 종양 세포를 제거할 수 있는 암 예방 백신에 대한 관심 고조

○ 린치 증후군(Lynch syndrome)* 환자가 평생 암에 걸릴 위험은 최대 70%로, 이들은 잦은 건강검진과 암 발생에 대한 불안감을 안고 살고 있음

    * 대장암을 비롯한 다양한 장기에 암을 발생시키는 유전질환으로, DNA 복제 시에 발생하는 손상을 찾아내서 고치는 역할을 담당하는 유전자(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 등 DNA 부정합 교정 유전자)의 돌연변이가 원인   

  - 린치 증후군 환자 Zach Dubin와 그의 가족은 비영리단체 AliveAndKickn 설립하여 린치 증후군에 대한 연구과 인식을 제고하는데 노력

○ 바이러스에 의해 유발되는 특정 유형의 암을 예방하기 위한 백신*은 이미 개발이 완료되어 활용되고 있으나,

  - 대부분의 암은 비바이러스성으로, 이러한 암을 예방하기 위한 백신은 초기 개발 단계로 일부 암에서 초기 임상시험이 진행 중으로 Lynch vaccine이 이에 해당

    * 간염을 유발하는 B형 간염 바이러스, 자궁경부암을 유발하는 인유두종 바이러스를 대상으로 하는 백신 개발

○ 암 예방 백신의 개념은 초기 종양을 공격하도록 면역체계를 자극시키기 위해 암세포의 단백질 또는 항원의 조각을 전달하는 것으로, 이러한 아이디어는 새로운 것이 아니지만 암에 대한 다양한 연구와 이해를 통해 최근 암 예방 백신의 가능성이 재조명

  - 2012년 Nature editorial은 2020년까지 유방암 예방 백신을 개발하겠다는 단체인 NBCC(National Breast Cancer Coalition)의 목표를 종양의 유전적 복잡성 때문에 목표 달성이 어렵고, 아직은 과학이 뒷받침되지 못하는 상황이라고 비판

○ 그러나 현재 NBCC에서 자금을 지원하는 연구팀을 포함하여 몇몇 팀에서 예방 백신 임상시험을 준비 중

  - 초기 암의 유전적 변화에 대한 새로운 통찰력 확보와 초기 종양세포가 면역체계를 억제한다는 연구결과를 기반으로,

  - 암 예방 백신은 암에 걸린 적이 없는 건강한 사람들에게 가장 잘 작용할 수 있다는 인식 하에 연구와 개발이 추진 중

○ 연구자들은 종양세포에서 발현되는 다양한 항원을 대상으로 암 예방 백신을 개발

  - 종양항원(tumor antigens, 건강한 세포에는 드물지만 암세포에 풍부한 분자표지자), 신생항원(neoantigens, 종양 세포에서만 발견되는 단백질), 단일항원(single antigen) 또는 다항원(multi-antigen)을 사용하는 등 다양한 접근 방식으로 최선의 백신 전략을 시도 중

< 암 예방 백신의 개념 >

■ 면역체계를 활용하여 암을 치료하려는 시도는 오랜 역사를 지녔으며, 최근 백신은 치료 목적 뿐만 아니라 예방용으로도 개발되고 있음

○ 1890년대 의사인 William Coley는 박테리아 독소(일종의 백신) 주사가 면역체계를 자극함으로써 환자의 종양을 축소시키는 경우가 있다고 보고

  - 수십 년 후, 연구자들은 T 세포라고 불리는 면역 세포가 종양 항원을 인식하고 암을 공격할 수 있다는 것을 발견. 이 발견은 면역관문억제제(키트루다, 옵디보, 여보이 등)와 면역세포치료제(CAR-T세포 치료제 등) 개발로 연결

○ 1990년대 초 환자의 면역 방어를 유발할 수 있는 수십 개의 종양 항원을 확보하면서 치료용 암 백신 개발이 시작

  - 그러나 동물실험의 유망한 데이터에도 불구하고 대부분의 치료 백신은 인간의 종양 성장을 막지 못함

    ※ 종양 항원은 정상 세포에서도 소량으로 존재할 수 있기 때문에, 면역체계는 이를 무시하는 경향이 있음. 진행성 전립선암 치료 백신으로 승인된 ‘프로벤지’의 효과는 생존기간을 4개월 연장시키는 것으로 나타남  

○ 일부 과학자들은 암 백신이 질병을 치료하는 것보다 예방하는데 더 효과적일 수 있다고 생각

  - 피츠버그 대학의 Olivera Finn 연구팀은 1989년 최초로 종양 관련 항원MUC1(당이 많은 세포 표면 단백질)을 발견. 이후 MUC1 짧은 조각으로 구성된 예방 백신을 개발, 여러 차례 임상시험을 실시하여 성공적인 결과를 발표

    ※ 백신을 접종한 53명의 참가자 중 11명이 항체를 많이 생산하였으며, 11명 중 3명 만이 백신 접종 후 1년 이내에 폴립이 재발했지만, 위약 그룹의 참가자 47명 중 31명이 재발함

○ 그러나 Finn 연구팀의 백신 단점은 짧은 단백질/펩타이드가 주로 항체를 생성하는 B세포를 촉발한다는 점으로, Robert Vonderheide(Penn Medicine, Abramson Cancer Center 소장)는 암에 대한 효과적인 면역을 위해서는 T세포를 동원해야 한다고 말하며, 또한 항원 자체보다 항원에 대한 유전물질을 주입하는 것이 더 효과적이라고 제안

  - 이에 Vonderheide 연구팀은 많은 종양에서 발현되는 hTERT*(암세포가 증식할 때 염색체를 보호하는 효소인 텔로머라제의 작은 덩어리)라는 항원을 표적으로 하는 DNA 기반 백신을 개발하여 임상 1상 시험을 추진

    * 대부분의 정상세포에서는 발현되지 않고, 줄기세포나 생식세포에서만 활성화되어 있음. 그러나 암세포에서는 높은 활성을 나타내며 진행된 암일수록 그 활성도가 높음

  - 다양한 암 치료 후 관해(remission, 증상이 완화되거나 사라진 상태) 상태에 있는 93명 환자를 대상으로 백신의 안전성을 테스트한 결과, 4명을 제외한 모든 사람이 hTERT 특이 T 세포를 생성하며, 또한 백신이 암을 예방할 수 있다는 암시적인 결과도 확보

    ※ 관해 상태의 췌장암 환자에서 평균 12개월 이내 종양이 다시 재발하나, 백신을 투여한 췌장암 환자 34명 중 41%는 18개월 이후에도 재발하지 않았음(연구결과는 Journal for ImmunoTherapy of Cancer지에 발표, 2021.7)

■ 진행 중이거나 예정된 암 예방 백신 임상시험 현황

○ Penn Medicine 연구팀은 유방암 및 기타 일부 암의 위험을 높이는 암 유전자인 BRCA1 또는 BRCA2의 돌연변이를 보유하고 있으며, 암이 발생한 후 관해 상태에 있는 16명을 대상으로 백신에 대한 안전성 및 면역 반응을 연구 중

  - 내년에는 암에 걸린 적이 없는 BRCA 돌연변이 보유자 28명에게 백신을 시험할 예정

    ※ 그러나 hTERT는 암세포뿐만 아니라 일부 정상세포에서도 발견되기 때문에 백신이 건강한 세포에 대한 자가면역 공격을 유발할 수 있는 점을 우려

< 임상시험 중인 암 예방 백신 >

○ Cleveland Clinic의 Vincent Tuohy 연구팀은 alpha-lactalbumin을 표적으로 삼중음성유방암을 예방할 수 있는 백신의 1상 임상시험을 시작

  - 임신 후기와 모유 수유 중에만 생성되는 alpha-lactalbumin이라는 유방 세포 단백질은 삼중음성유방암 환자의 70% 이상에서 발견

  - 임신 계획이 없는 24명의 여성을 대상으로 면역반응 유도를 확인할 계획  

    ※ 후속 연구로는 유방암 발생 위험이 높으나(BRCA1 돌연변이가 있는) 암이 없는 건강한 여성을 대상으로 테스트할 것으로 전망

○ Johns Hopkins University의 Elizabeth Jaffee와 Neeha Zaidi는 암에 걸리지 않았지만 유전적 돌연변 및 가족력으로 췌장암 발생 위험이 높은 25명의 남녀를 대상으로 돌연변이 KRAS 펩타이드를 함유한 백신의 안전성 테스트를 시작할 예정

  - 췌장암은 대부분 KRAS라는 성장 단백질의 돌연변이에 의해 유발되는데, KRAS는 여러 유전자 중 가장 먼저 돌연변이가 발생

○ MD Anderson Cancer Center의 Vilar-Sanchez 연구팀에서 개발한 백신은 Lynch 종양에서 발견되는 무려 209개의 프레임이동(frameshift) 신생항원에 대한 DNA를 전달하도록 변형된 바이러스로 구성

  - 올 6월쯤 시작되는 임상시험은 린치 증후군이 있는 45명의 지원자를 대상으로 면역반응, 용종이나 종양 형성에 명백한 영향을 미치는지를 평가할 계획

    ※ 결과가 긍정적이라면 다음 단계로 5~10년에 걸쳐 수백 명의 환자를 대상으로 한 무작위 연구를 추진할 계획

■ 암 예방 백신 개발에서의 해결과제 및 발전 방향

○ 백신의 효능을 판단하기 위해 건강한 사람들이 암에 걸릴 때까지 수십 년을 기다리지 않고 성공을 측정해야 하는 도전에 직면

  - 종양이 나타날 때까지 기다려야 하는 경우 모든 예방 백신의 승인까지는 매우 긴 여정이 될 것으로, 결장암에 걸리기 쉬운 사람들의 폴립 성장 감소와 같은 대체방법을 찾아야 함

○ 선도적인 COVID-19 mRNA 백신의 성공에 기반하여 지질 입자를 사용하여 항원 mRNA를 세포로 운반하는 예방용 mRNA 백신 플랫폼 구축 필요

  - 코로나19 mRNA 백신은 DNA 또는 바이러스 백신보다 제작과 전달이 더 쉽고, 비교적 안전하며 강력한 반응을 자극한다는 것을 보여줌

    ※ 미국 정부에서는 암 예방을 위한 mRNA 백신 개발에 총력을 기울이고 있는데, 새로운 Cancer Moonshot과 ARPA-H(Advanced Research Projects Agency for Health) 프로젝트에 포함

...................(계속)

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