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어떻게 하면 단백질 구조 만큼 RNA 구조도 정확히 예측할 수 있을까?

BioINwatch(BioIN+Issue+Watch): 25-22

◆︎            어떻게 하면 단백질 구조 예측만큼 RNA 구조도 정확히 예측할 수 있을까?

○ 단백질 구조 예측 분야에서 AlphaFold가 2020년 CASP* 대회에서 혁신적인 성과를 거두면서 단백질 3D 구조 예측의 새로운 전기를 마련했으나, RNA 구조 예측은 여전히 난제로 남아 있는 상황

* Critical Assessment of Protein Structure Prediction

- RNA는 세포 내에서 DNA와 단백질의 중간체로만 여겨져 충분한 연구가 부족했고, 이로 인해 실험적으로 밝혀진 RNA 구조 데이터도 매우 제한적

- 또한 RNA는 구조적 유연성이 크고, 다양한 상호작용(이온, 비정형 염기쌍 등)으로 인해 기존의 AI 및 물리학 기반 모델로는 예측 정확도가 떨어짐

※ 20개의 아미노산으로 구성되는 단백질에 비해 RNA는 4개의 염기로 구성되어 정보량이 제한적이며, 학습할 수 있는 실험 구조 데이터도 20만 개 이상의 구조가 알려진 단백질에 비해 2,000개 미만으로 매우 적음

○ 이에 해당 자료에서는 RNA 구조 예측 연구의 최신 동향과 성과를 정리하면서 새로운 AI 기반 모델을 개발하거나 기존 모델을 개선하여 실험 수준의 정확도로 RNA 3D 구조 예측이 가능할지에 대해 검토

- 대형 언어 모델(LLM)과 물리학 기반 접근의 결합을 통해 RNA 구조 예측 정확도를 개선하고, RNA의 2차 구조를 적극 활용하면 3차 구조 예측 성능을 높일 수 있을 것으로 기대

◆︎             여러 연구팀의 RNA 구조 예측 연구는 다양한 AI 및 하이브리드 기반 구조 예측 툴 개발로 추진

○ (trRosettaRNA) Deep Learning 기반 contact prediction + Rosetta 물리 기반 folding을 결합한 하이브리드 방법을 활용

- RNA 1차 서열로부터 2차 구조(hairpin, stem-loop 등)를 deep learning으로 예측한 후 2차 구조를 기반으로 Rosetta 물리 모델을 이용하여 3차 구조를 재구성

※ 학습 데이터로 CASP15, CASP16 등에서 공개된 실험 RNA 구조 데이터를 사용

- 기존의 물리 기반 모델이나 단순 AI 기반보다 더 우수한 정확도 확보. 특히, 중간 구조(2차 구조)를 적극 활용한 전략이 성공의 핵심

※ 2024년 CASP16에서 자동화 툴 중 4위를 기록, 기존 방법 대비 높은 정확도를 보임

○ (RhoFold) RNA 서열 내 공진화 정보(co-evolutionary information)를 추출할 수 있도록 LLM 기반으로 설계

- 약 2,300만 개의 RNA 서열로 사전 학습시킨 후 MLM(Masked Language Modeling) 방식으로 RNA 염기들의 패턴, 상호작용 학습

- 실험 구조 없이도 서열만으로 3D 구조 예측을 시도하며, 실험적으로 알려진 RNA 구조 데이터가 매우 부족한 상황을 극복

※ CASP15, CASP16에서 인간 전문가가 개입한 팀보다도 우수한 성능을 보이며, RNA-단백질 상호작용 예측 및 약물 설계에도 활용 가능성을 입증

< AI 툴(붉은색)과 실제 실험(회색)으로 분석한 RNA 구조 비교 >

...................(계속)

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