바이오인

ADC 치료제, 바이오파운드리, 바이오 투자환경과 특허전략

[제9호 BIO-IP 이슈페이퍼]

◈ 목차

I. 들어가며

  Issue paper의 구성

II. Hot Issue – 항체 약물 접합체(ADC) 치료제 기술동향

  1. 항체 약물 접합체(ADC) 치료제 기술 배경

  2. 바이오의약품 시장 동향과 ADC 치료제 개발

  3. 바이오의약품 특허 동향과 ADC 치료제 기술

  4. 결론 및 시사점

III. 심층 Study - 바이오파운드리와 합성생물학 기술개발 전략

  1. 서론

  2. 문제 해결의 발명 도구로서 합성생물학

  3. 바이오파운드리 기반 합성생물학 연구의 가속화

  4. 인공지능과 융합을 통한 바이오 제조 혁신

  5. 제조 플랫폼으로서 인공미생물과 무세포

  6. 결론 및 디지털 시대 합성생물학자를 위한 제언

IV. 바이오-IP 동향 – 제약/바이오 분야 IP Due Diligence의 핵심이슈

  1. 제약/바이오 분야에서 특허의 중요성

  2. IP Due Diligence

  3. 국내 제약/바이오 산업에서의 IP Due Diligence

V. Search&Analysis - 바이오벤처의 특허 전략: 성공적인 기술이전을 위한 특허 전략

  1. 바이오벤처의 특허 전략

  2. 글로벌 제약기업의 특허 전략

  3. 용법용량 특허

  4. 성공적인 기술이전을 위한 특허 전략

VI. Search&Analysis - 키트루다(Keytruda)를 중심으로 살펴본 바이오의약품 에버그리닝 특허 전략

  1. 서론

  2. 키트루다 관련 특허분석

  3. 결론

VII. 정책/지원/인프라 - 위축된 바이오 업계 투자환경에 대한 원인 분석 및 전망

  1. 들어가면서

  2. 바이오 업계에 대한 투자심리 위축

  3. 바이오 업계 혹한기의 원인 고찰

  4. 바이오 투자에 대한 오해

  5. 바이오 업계 투자심리 회복에 대한 엇갈린 시선

  6. 마치면서

◈본문

Ⅱ. Hot Issue

항체 약물 접합체(ADC) 치료제 기술동향

차의과학대학교 생명과학부 홍수린 교수

핵심 요약

1. 항체 약물 접합체(ADC) 치료제 기술 배경

 항체 약물 접합체(Antibody drug conjugates, ADC) 치료제 기술은 항암 화학요법의 한계를 극복하기 위한 차세대 치료제 기술로, 항체의 표적 선택성과 약물의 암세포 사멸 활성 효과를 이용하여 치료 효과는 높이고 부작용을 최소화할 수 있는 차세대 항암제 기술 중 하나이다. 암세포 표면에 과발현된 특정 표적 항원과 상호 작용하는 항체에 세포독성을 가지는 저분자 약물(항암제)을 화학적 링커를 통해 공유결합시킨 구조의 약물을 활용한 항암 기술이다.

 이상적인 ADC 치료제는 혈류에서 안정적으로 유지되어 표적 암세포에 정확하게 도달하여 최종적으로 치료 대상 암세포 근처에 세포독성 페이로드(Cytotoxic payload)를 방출하는 과정을 거친다. 이를 달성하기 위한 ADC의 핵심 요소는 암세포에 발현된 대상 항원에 대응하는 종양 표적 항체, 링커, 세포독성 페이로드로 구성 되며, 이들의 접합 방법(Conjugation methods)이 ADC 제조를 위한 핵심 요소기술이다.

그림 1. ADC 치료제의 특징 및 구조

1) 대상 항원의 선택

암세포에서 발현된 대상 항원은 ADC 치료제가 암세포를 인식하는 데 사용되는 내비게이션이며 세포독성 페 이로드를 암세포로 전달하기 위한 메커니즘을 결정하는 첫 번째 고려 요소이다. 이상적인 대상 항원 선택의 조 건은 일반적으로 암세포에서는 과발현되지만 정상 조직에서는 희귀하거나 매우 낮게 발현되어야 하며, 암세포 표면에 발현되는 항원이어야 한다. 또한 혈류에서 분비되는 항원은 원하지 않는 위치에서 ADC가 결합할 우려 가 있기 때문에 대상 항원은 혈류에서 분비되지 않아야 한다. 현재까지 개발된 ADC 치료제의 대상 항원으로 선택된 것은 고형 종양에서는 HER2, trop2, nectin4 및 EGFR, 혈액암에서는 CD19, CD22, CD33, CD30, BCMA 및 CD79b 등이 선택되고 있다.

2) 암세포 표적 항체

암세포 표적 항체는 대상 항원과 ADC 간의 특이적 결합에 중요한 역할을 한다. 대상 항원과는 높은 결합 친화 도(Binding affinity)를 가져야 하고, 낮은 면역원성을 나타내야 하며, 장기간의 반감기를 가져야 한다. ADC 치료제 개발 초기에는 쥐 유래 항체가 주로 사용되었으나 심각한 면역원성 관련 부작용으로 인하여 현재는 재 조합 기술을 이용한 인간화항체(Humanized antibody)가 주로 사용되고 있다.

3) 링커(Linkers)

ADC의 링커는 항체와 세포독성 약물을 연결하는 역할을 한다. 이는 ADC의 안정성과 페이로드 약물 방출 (전달) 프로파일(Profile)과 관련된 중요한 요소 중 하나로 궁극적인 치료 효과에 중요한 역할을 한다. 이상 적인 링커는 ADC 응집을 유발하지 않아야 하며, 혈장에서의 페이로드 조기 방출을 억제하고 원하는 표적에 서 활성 약물 방출을 촉진시킬 수 있어야 한다. 링커는 세포 내 대사 과정에 따라 절단 가능한 링커(Cleavage linker)와 절단 불가능한 링커(non-cleavage linker)의 두 가지 유형으로 분류된다.

먼저 절단 가능한 링커는 화학적 절단 링커(Chemical cleavage linker)와 효소 절단 링커(Enzyme cleavage linker)로 분류되며, 이들의 장점은 체계 순환과 암세포 간의 환경 차이에 기인하여 세포독성 약물을 정확하게 방출 할 수 있는 것이다. 반면 절단 불가능한 링커는 항체 분해 생성물 내의 아미노산 잔기로 연결된 형태로 체내의 일반 적인 화학 및 효소 환경에 활성이 매우 낮아 혈장 안정성이 높은 특징이 있다. 일반적으로 프로테아제(Protease)에 의해 ADC 항체 성분의 효소 가수분해에 의존하고, 최종적으로 페이로드 복합체(Complex) 형태로 방출하게 된다.

4) 세포독성 페이로드(Cytotoxic Payloads)

세포독성 페이로드는 ADC가 암세포로 침투한 후 세포독성을 나타내는 약물 효과를 나타내는 부분이다. 정맥 주입 후에 대략 2%의 ADC만이 대상 종양 부위에 도달할 수 있기 때문에 페이로드로 사용하기 위해서는 높 은 약물 효과의 화합물이 필요하다. 이 화합물은 생리학적 조건에서 안정적이고 항체와 결합할 수 있는 기능기 를 가져야 한다. 현재 ADC에 사용되는 세포독성 페이로드는 주로 강력한 튜블린 억제제(Tubulin inhibitors), DNA 손상제(DNA damaging agents) 및 면역 조절제(Immunomodulators)를 포함한다.

표 1. ADC 치료제에 사용되는 대표적 저분자 페이로드

출처: 김한조, 항체-약물 접합체란 무엇인가?, 대한내과학회지 제98권 제3호 (2023)

5) 접합 방법(Conjugation methods)

항체, 링커 및 페이로드의 선택과 함께, 저분자 부분(예. liker plus payloads)이 항체에 연결되는 방법은 ADC 의 성공적인 구성에 중요한 요소이다. 일반적으로 항체에는 결합반응을 위한 라이신 및 시스테인 잔여물이 있 으며, 초기 ADC 약물은 일반적으로 적절한 결합반응을 통해 기존의 라이신이나 시스테인 잔여물에 대한 적절 한 결합 방법을 사용하는데, 아미드 커플링 반응(Amide coupling reaction)은 활성 카르복실산 에스터를 사 용하여 페이로드를 항체의 라이신 잔여물에 연결하는 데 가장 자주 사용되는 방법 중 하나이다. 그러나 커플 링 반응을 이용한 접합 방법은 안정성이 충분하지 않아 조기 페이로드 방출을 유발하고 이로 인한 비표적 독성 (off-target toxicity)이 발생할 수 있다.

이러한 한계점을 극복하기 위하여 정확한 양의 페이로드를 정확한 위치에 결합시킬 수 있는 접합 방법(Sitespecific conjugation)이 ADC의 새로운 전략으로 개발되고 있다. 예를 들어 엔지니어링 된 반응성 시스테인 잔여물을 도입하여 위치 특이적인 특정 위치에 이를 삽입하고 반응시키는 결합 방법은 페이로드의 안정성을 높이고 효율적인 방출을 가능하게 해준다.

그림 2. ADC에 적용된 다양한 접합 방법의 특징

...................(계속)

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