바이오인

1. 개요

우리가 늙는 이유는 무엇인가? 우리는 어떻게 늙어 가는가? 우리의 수명은 한계가 있는가? 노화를 연구하는 학자들이 항상 관심 있어 하는 의문들이다. 이를 증명하듯 이미 수백 개에 달하는 노화 관련 이론들이 언급되어 있다. 이러한 노화이론은 크게 두 가지로 묶어 볼 수 있다. 하나는 “프로그램” 이론이고, 다른 하나는 “손상” 이론이다. 프로그램 이론은 노화를 결정하는 프로그램이 생명체에 존재한다고 생각하는 이론이고, 손상이론은 노화는 그저 우연히 손상이 쌓이게 되면서 발생하는 현상이라고 보는 이론이다. 프로그램 이론중 대표적인 것은 생물학적 시계 이론이 있으며, 유전자가 순차적으로 활성화되고 비활성화 되는 것처럼, 순차적으로 노화의 과정이 진행되고 조절 될 수 있다고 설명하는 이론이다. Telomere 구조, 내분비 시스템, 면역시스템 등 이러한 역할을 하는 것으로 제기된 여러 가지 요소가 이를 뒷받침하고 있다. 손상 이론을 뒷받침하는 주요 요소는 활성산소, DNA 변이 및 변성, 단백질간의 비특이적 결합 등이 알려져 있다.

따라서, 노화는 하나의 요소 또는 하나의 이론으로는 설명이 되지 않는 매우 복잡한 형태의 표현형임이 분명하고, 이는 노화 연구가 얼마나 어려운 난제인지를 잘 보여주고 있다. 그럼에도 불구하고, 노화의 기전은 다양한 형태로 연구되어서, 여러 가지 경로가 알려져 있다. 노화의 주요 상위 기전으로 insulin/IGF1 신호경로, mTOR 경로가 대표적으로 알려져 있다. 이외에도 AMP kinase(AMPK), Sirtuin(SIRT), 미토콘드리아 손상에 의한 retrograde 신호등이 관여하는 것으로 알려져 있다. 최근에는 젊은 생쥐의 혈액에 존재하는 growth differentiation factor 11(GDF11)이 늙은 쥐의 손상을 회복 시킬 수 있다고 보고 되었고, 이러한 연구 결과는 노화가 복원 될 수 있다는 가능성의 문을 열어주고 있다. 노화를 늦추고 수명을 연장 할 수 있는 방법은 제한적으로 제시된바 있다. 이들중 소식과 라파마이신은 아마도 가능성이 가장 높은 방법이라고 생각된다. 최근에 여러 모델 생명체에서 일관되게 연구 결과들이 축적되고 있고, 일부 결과에서는 노화가 어떤 일관된 프로그램에 의해서 진행되는 과정이 아니고, 또 단순한 손상의 결과만으로 설명되기 힘든 것 이라고 간주되고 있다. 결국 이러한 결과를 종합해보면, 노화는 부분적으로만 극복 가능한 표현형이고, 전반적인 항노화 효력을 위해서는 우리가 생각하는 이상의 전략이 필요해 보인다.

2. 노화에 관한 생물학적 가설

가. 프로그램 기반 노화가설

프로그램 기반 노화 가설은 생명체 내부에 생물학적 시계가 존재하여, 순차적으로 노화의 과정이 진행된다는 설이다. 예를 들면 노화를 진행하는 유전자가 순차적으로 발현하고 꺼지면서 이러한 과정을 통해 발달, 성장, 성숙, 노화가 조절된다고 설명한다.

1961년 Hayflick는 인간섬유아세포 배양과정에서 세포는 약 50번의 분열을 거친 후 정지 상태에 이르는 것을 발견하고, 이를 ‘Replicative senescence’라고 명명한 것이 ”Programmed theory“의 대표적인 현상으로 볼 수 있다. 이 현상은 염색체 말단에서 염색체 분열시 생기는 DNA의 손실을 막아주는 보호 마개인 텔로미어(Telomere)가 시간이 지날수록 짧아지는 현상으로 설명되어 졌으며, 텔로미어의 길이가 짧아지는 것을 막아주는 텔로머레이즈(Telomerase) 효소를 이용한 항노화 연구가 진행되었다. 하지만, 텔로머레이즈는 암세포에서 활성이 85-95%로 높게 나타나고, 텔로미어의 길이와 수명이 일치하지 않는다는 연구결과가 발표되어 노화의 원인으로서의 한계점이 나타났다¹.

신경내분비 시스템은 생물체의 성장과 대사를 조절하는 역할을 수행한다. 신경내분비 이론(Endocrine theory)에 따르면, 프로그램화된 신경세포와 호르몬의 변화가 노화 기작의 중심에 있다고 설명한다. 그 예로, 사춘기의 변화와 여성의 월경이 대표적인 신경내분비 시스템의 프로그램이며, 시상하부-뇌화수체-부신축(HPA, hypothalamic-pituitary-adrenal axis)이 나이에 따른 신체의 변화를 조절하는 시스템으로 밝혀졌다. 과거에 호르몬의 조절을 통해 노화를 지연시키는 치료요법이 제시되어왔으나, 이에 따른 부작용이 너무 심하여, 호르몬이 결핍된 사람에 대한 치료 외에는 현재는 금지하고 있다¹.

면역시스템은 시간이 지남에 따라 점차 감소하는 방향으로 프로그램화 되어있으며, 이러한 감소로 노화가 야기된다고 보는 이론도 있다(Immunosenescence 설). 면역 기능이 떨어지게 되면, 이로 인해 감염에 대한 취약성이 증가하여, 결국 죽음에 이르게 된다는 설이다. 실제로 사람은 나이를 먹으면서 흉선이 퇴화하고, 면역 시스템의 기능이 감퇴하고, 자가면역 현상이 증가하게 된다. 실제로 면역 반응의 이상은 심혈관 질환, 염증, 알츠하이머, 암과 연관되어 있으나, 노화와의 직접적인 연관관계는 아직 분명하지는 않다².

나. 손상 기반 노화가설

손상 기반 노화 가설은 나이를 먹으면서 손상이 발생되고 누적되며, 이러한 손상에 대한 복구기작의 실패로 세포와 조직에 상처를 일으켜 각 기관의 기능의 저하로 노화가 발생한다고 설명한다.

Weismann은 처음으로 데미지의 축적을 통한 생물체의 노화기작을 기계에 빗대어 설명한 “Wear and tear theory”를 제시하였다. 생명체는 시간에 따라 사용되어 지고, 마모되어 노화가 된다는 것이다. 대표적인 예로는 노화가 진행되면서, 관절을 보호하는 연골이 점진적으로 소실됨에 따라 생기는 골관절염과 치아의 사용에 따른 치아의 노화가 있다 ¹.

“Rate of living theory”는 생명체는 일생에 태울 수 있는 칼로리의 양은 제한적이고, 에너지의 소비의 속도는 수명에 반비례 한다고 주장한다. 종간 비교를 통해, 심박수가 매우 높아 산소를 대사하는 속도가 빠른 생쥐의 경우 산소를 천천히 사용하는 다른 종에 비해 수명이 매우 짧게 나타난다. 특히, 몇몇 곤충, 선충, 어류의 경우 서식지의 온도가 증가하여, 에너지의 소모가 감소하면 수명이 증가하는 현상도 이를 뒷받침 한다 ¹.

1942년 Johan Bjorksten에 의해 제안된 “The cross-linking theory”는 불특정하게 결합된 단백질이 축적되어, 세포와 조직에 손상을 주고, 신체의 기능을 악화시켜 노화에 이르게 한다고 설명한다. 응축된 단백질은 결합조직의 경화, 심장확장증, 신장병에 관여하고, 그 외에도 당이 DNA에 결합하게 되면, DNA복제의 오류가 발생하여 세포에 이상을 유도하거나 암 발생의 확률이 증가하는 현상이 관찰된다 ¹.

“Somatic DNA damage theory”는 체세포내에 불규칙적인 유전적 변이가 지속적으로 축적되고, 체세포의 기능에 관여하는 유전자의 변이를 통해, 체세포 기능의 상실과 장기 기능이 저하되어 노화가 유도된다고 주장한다. 그 예로, 더 이상 분열하지 않는 세포에서 DNA 손상이 발견되었으며, 노화가 진행됨에 따라, 유전적 변이의 발생빈도와 축적이 증가하여, 세포의 기능을 악화시키는 것으로 알려졌으며, 특히 미토콘드리아의 DNA에 손상이 생기면 미토콘드리아의 기능을 상실하여, 노화가 촉진됨이 밝혀졌다³.

Free radical theory of aging(FRTA)는 노화설중에서도 산업 마케팅과 쉽게 접목 될 수 있어서, 관련된 많은 항노화 물질과 전략이 연구되어 있다. 활성산소(ROS, reactive oxygen species)는 매우 활성이 높은 분자로 생명체내의 대표적인 free radical로 알려져 있다. 1950년대 Harman에 의해서 생체내의 활성산소가 발견되고, 지질, DNA, 단백질과의 반응을 통해 데미지를 일으켜 노화를 일으킨다고 하는 FRTA가 제시되었다. 이후 활성산소가 에너지 대사과정중 미토콘드리아에서 주로 생산됨을 알게 되었고, 만들어진 활성산소는 다시 미토콘드리아의 전자전달계에 손상을 가해 더 많은 활성산소가 발생하게 되어 노화가 촉진됨을 밝혀냈다. 하지만, 활성산소의 증가로 노화가 촉진되는 현상이 모든 생명종에서 동일하게 나타난다는 증거가 충분하게 확보 되지 않았으며, 오히려 활성산소를 제거하는 SOD 효소의 결실이 수명을 증가시키는 반대결과도 발표된바 있어, 아직 논란의 여지가 존재한다 ¹.

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