바이오인

1. 개요

경제성장과 더불어 빠르게 진행되고 있는 고령화로 인해 국내 치매환자의 급증은 국가적 주요 현안으로 대두되고 있다. 65세 이상 노인층 치매 유병률이 올해 처음으로 10%대에 진입하였으며 전체 환자 수는 같은 연령대의 암 환자수(유병률 9.6%)를 이미 넘어선 72만 명대로 치매환자 100만명 시대를 눈앞에 두고 있고 사회·경제적 비용은 무려 17.8조원에 이를 것으로 추산된다. [보건복지부, 2015; 김기웅 외, 2015]

이러한 연유로 새 정부는 들어서자마자 ‘치매국가책임제’를 보건의료정책 1호로 선정하고 치매로 인한 국민적 부담을 경감시키기 위해 팔을 걷어붙였다. 그러나 현재 정부가 제시하고 있는 의료복지 차원의 정책만으론 급증하는 치매를 극복하기엔 한계가 뚜렷해 예방과 발병 억제를 위한 근본적인 해결책이 시급한 실정이다. 이를 위해서는 범용성 높은 치매 예측 및 조기진단기술을 개발하여 생애전환기 국민건강검진이나 보건소 등을 통해 치매 위험군을 조기에 선별해내고 각종 예방책을 선제적으로 적용함으로써 발병을 억제하는 것만이 유일한 해결책이 될 수 있을 것이라 믿는다.

본 보고서에서는 치매관련 의료생체정보 빅데이터를 활용한 바이오마커 기반 치매 예측 및 조기진단기술 개발에 대한 최신 연구동향을 소개하고자 한다. 

가. 치매 예측 및 진단 기술 현황

치매라는 말은 특정 질병을 가리키는 용어가 아니라 여러 가지 원인 질환에 의해 유발되는 임상증후군을 뜻하는 말이다. 즉 다양한 원인 질환에 의해 치매 증세를 보일 수 있으며 이중 고령화에 따라 급속히 늘어나는 경향을 보이는 알츠하이머병이 전체 치매환자의 70% 내외를 차지하는 것으로 알려져 있다. 지금까지 알츠하이머병을 비롯한 치매진단은 신경심리검사를 통해 기억과 인지기능 장애를 평가함으로써 이루어져왔다. 따라서 행동학적 장애가 나타나지 않는 질병단계에서는 정상으로 판단할 수밖에 없는 한계가 있어 사실상 치매 원인 질병에 대한 예측이나 조기진단이 불가하다. 다행히 최근에 알츠하이머병의 원인으로 알려져 있는 뇌에 축적된 베타아밀로이드를 촬영할 수 있는 양전자단층촬영(PET) 기술이 개발됨에 따라 알츠하이머병을 조기에 진단할 수 있는 길이 열린 것은 매우 의미 있는 발전이라 평가되나 고가의 검사비용과 범용적 적용이 어려워 대다수의 노인들은 PET검사를 받아보기 어렵다는데 한계점이 있다.

나. 치매 치료제 개발 현황

한편으로는 수많은 글로벌 제약사들이 막대한 자금을 투자하여 알츠하이머병 치료제 개발에 박차를 가하고 있지만 치매환자들을 대상으로 한 임상실험에서 대부분의 약물들이 실패를 거듭함으로써 지켜보는 이들의 안타까움과 실망감이 적지 않다. 하지만 다수의 과학자와 의사들은 이러한 약물들을 알츠하이머병 초기 환자에 적용한다면 발병을 억제시키는 효과가 있을 것이라는 기대감이 여전히 높은 상태이므로 현재 신규 약물뿐만 아니라 기존에 실패한 다수의 약물들에 대해 치매증세 전단계의 환자를 대상으로 한 임상실험이 진행되고 있어 머지않아 치매 치료제의 혜택을 볼 수 있을 것으로 기대한다. [표 1; Alzforum, 2017; Cumming et al., 2014]

따라서 다가오는 미래에는 정확도와 범용성 높은 치매 예측 및 조기진단 기술의 개발과 이를 통한 선제적 대응과 치료체계 확립이 치매 극복에 관건이 될 것으로 전망된다. 이를 위해 지난 10여 년간 알츠하이머병 환자들을 대상으로 뇌영상, 개인 유전체정보, 혈액 검체시료 등 각종 의료생체정보들에 대한 빅데이터 구축사업이 주요 선진국을 중심으로 활발히 이루지고 있다. [GBI Research, 2014] 우리나라도 5년간 적지 않은 치매관련 의료 빅데이터가 구축됨에 따라 이를 기반으로 한 다양한 예측진단기술이 개발되고 있어 조만간 대국민 시범 서비스가 가능할 것으로 기대된다. [그림 1]    

[ 그림 1. 알츠하이머성 치매 치료제 개발 단계별 글로벌 현황]

[표 1. 알츠하이머병 치료제 후보약물 글로벌 임상3상 진행 현황, Alzforum, 2017] 

2. 최근 연구개발 동향

가. 치매 조기예측을 위한 동아시안 특이 다중유전변이 검사

알츠하이머병은 발병 요인의 70% 이상을 유전적 영향이 차지하는 질병이다. 즉 타고난 유전적 특성에 따라 개인별 발병 위험도가 크게 달라진다는 의미이다. 대표적인 치매유발 유전인자로는 APOE 유전자가 잘 알려져 있으며 최근 들어 국내 병원에서도 APOE 유전자형 검사를 어렵지 않게 받아볼 수 있다. 하지만 APOE 유전자형으로 설명할 수 있는 치매 유발 유전적 요인은 6%에 불구하다는 사실이 알려지면서 또 다른 치매유발 유전인자를 찾기 위한 연구가 미국과 유럽을 중심으로 활발히 진행되었다.[Ridge et al. 2013]

특히 전장유전체 수주에서 치매 연관 유전변이 발굴을 위해 대규모 환자집단을 대상으로 이루어지면서 새로운 치매유발 유전인자들이 다수 발굴되었다. 그러나 이들 유전변이로도 치매발병을 설명할 수 있는 부분은 여전히 제한적이라 충격을 더하고 있다. 한편 동양인 대상 치매유발 유전인자 연구는 일본이 주도하였으나 최근 들어 우리나라에서도 활발히 진행되고 있다. 본 연구진은 한국인과 일본인 알츠하이머병 환자 2,200여명을 포함하여 총 4,500명의 동양인을 대상으로 전장유전체 변이 분석을 수행했다. 이를 통해 동양인의 단일염기서열변이(single nucleotide polymorphism: SNP)가 서양인의 것과는 상당한 차이가 있으며 서양인에서 발견되는 치매유발 유전변이가 동양인에게는 아예 없거나 위험인자로 작용하지 않는 경우도 적지 않다는 사실을 확인하였다.

반면에 APOE e4 유전자형의 경우 동양인이 서양인에 비해 2.5배 이상 더 위험한 것으로 확인 되었으며, 동양인 특이 치매유발 유전변이를 조합하여 치매 발병을 예측하였을 때 정확도가 80% 이상에 이른다는 사실을 확인하였다. 이러한 동서양의 차이는 아마도 동아시아인들의 유전적 유사성이 유럽인들에 비해 상대적으로 높기 때문인 것으로 추정된다. 현재 다중 유전변이 기반 치매 예측 정확도를 확정하기 위해 아밀로이드 PET검사를 통해 병리진단이 이루어진 치매환자 1천명 이상을 대상으로 검증작업이 진행 중이며, 머지않아 대 국민 치매예측 시범 의료서비스도 가능하지 않을까하는 희망적인 전망도 해본다. 더욱이 다중 유전변이분석기술에 대한 임상유효성평가가 성공적으로 이루어진다면 혈액 한 방울만으로 치매 예측이 가능해져 유전체 분자진단 분야에 새로운 전기가 될 수 있을 것이다.[그림 2]

[그림 2.  동양인 특이 다중유전변이 검사를 통한 치매 예측 유효성 검증] 

나. 치매 조기진단을 위한 MRI 정밀 뇌영상 분석기술

앞서 언급한 유전체진단을 비롯한 분자진단기술은 주로 혈액시료를 분석대상으로 하고 있어 특이도(specificity)와 민감도(sensitivity)가 담보된다면 대량검사가 가능하고 적용범위가 넓어 파급효과가 매우 크다. 반면에 진단 대상이 되는 질병에 대한 간접적 증거에 의존하는 관계로 최종진단이나 확진검사라기 보다는 선별검사나 임상의의 의사결정을 돕는 보조 자료로 활용될 가능성이 높다. 알츠하이머성 치매의 경우 퇴행성 뇌신경계 질환임으로 보다 정확한 진단을 위해서는 혈액시료와의 상관관계가 아닌 뇌를 대상으로 한 직접적인 검사와 진단이 필수적이다.[Sperling et al., 2011]

지금까지 뇌의 구조와 기능적 이상을 살펴 보기위해 가장 널리 사용되는 검사법은 자기공명영상촬영(MRI)이나 치매를 조기에 예측하거나 진단하기에는 다소 한계가 있다고 여겨져 왔다. 그 이유는 뇌 구조적 이상은 질병 진행단계의 뒤쪽에서 뚜렷해지는 경향이 있기 때문이기도 하나 육안으로 식별 불가능한 미세한 뇌의 구조적, 기능적 변화를 정량적으로 측정하기가 여의치 않기 때문이기도 하다. 이와 같은 한계점을 극복하기 위해 정상 노화과정에 수반되는 대뇌피질 위축과 구조적 변형을 표준화하고 치매 의심환자의 뇌 병변을 정량적으로 비교 분석할 수 있어야 한다. 본 연구단은 65세 이상 정상 노인 1,042명의 정밀 MRI 뇌사진을 획득하여 한국노인 표준 뇌지도를 완성하였고 이를 토대로 MRI 뇌영상 분석을 통해 알츠하이머성 치매 가능성을 조기에 예측할 수 있는 전산 알고리즘을 포함한 임상진단의사결정지원시스템(CDSS: clinical decision support system)을 개발하여 임상 유효성 평가를 진행 중에 있으며 조만간 일선 병원에 보급하여 임상의들이 활용할 수 있도록 할 계획이다.[그림 3]

[그림 3. 고령 한국인 남·녀 표준 뇌지도 구축 전략]

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