바이오인

1. 개요

가. 배경

치매는 인간이 가진 주요 인지 기능인 기억력, 주의력, 언어기능, 시공간능력과 판단력을 관장하는 뇌의 부위에 장애가 발생하여 진행되는 퇴행성 뇌질환이다. 본인의 일상생활이나 사회생활에 어려움을 초래할 뿐만 아니라 가족과 주변인 등 지역 사회에도 사회 경제적으로 부담으로 다가오며 다양한 사회적 문제를 유발하고 있다. 미국 정부 지원 연구기관에서 발표한 바에 의하면 현재 치매의 확산 속도로 볼 때 500만 명인 미국 치매인구가 2050년에는 1380만 명으로 3배 가까이 늘어날 것이며, 이는 미국 1개 주 사람 전체가 치매환자 인구로 예측되는 숫자이다. 이를 미 정부는 “대유행 (epideemic)”수준으로 경고하고 있으며 우리나라도 2050년에는 전체 노인의 13.2%인 237만 명으로 치매가 확산될 것으로 보고 있으며 이는 현재 대구시 인구전체와 같은 숫자로서“치매 대란”이 예고되고 있다. (출처: 2013년 2월 8일 조선일보 사회면).

http://www.alzheimersblog.org/2015/02/17/report-find-alzheimers-treatment-2025-save-220-billion-years/

[그림 1. 치매로 인한 미국의 경제적 손실과 급격히 늘어나는 치매 인구]

알츠하이머병은 전체 치매 환자의 60~70%를 차지하고 있는 대표적인 노인성 신경질환으로 (1), 진단 및 치료를 위한 연구가 이루어지고 있으나 그 근본적인 병의 원인 및 병인 기전이 명확히 규명되지 않고 있다.

[그림 2. 치매의 원인 질병에 따른 분류]

알츠하이머병은 치매증상이 나타나기 10년∼20년 전부터 뇌에 베타아밀로이드라는 독성 단백질의 축적이 일어나는데 이러한 현상은 아밀로이드 PET (positron emission tomography, 양전자 방사 단층 촬영법)라는 영상기법을 통해서 검사가 가능하다. 이외에도 뇌자기공명영상 (MRI) 및 FDG-PET와 같은 검사 결과 등을 통해 조기 진단이 가능하다. 뇌의 위축을 볼수 있는 MRI 외에 FDG-PET는 뇌의 포도당 사용 분포를 보여주는 검사로 세포가 손상되어 그 기능이 약화되기 시작하면 이를 통하여 신경세포 기능의 변화를 확인할 수 있다.

또한 아밀로이드 PET 검사는 앞에서 언급한 아밀로이드에 결합하는 성질의 특정 물질을 주사하여 아밀로이드의 침착과 관련된 뇌영상을 얻는 방법으로 알츠하이머병의 초기 진단을 가능하게 하는 검사이다 (2). 알츠하이머병의 진단을 위한 병변은 초기에는 주로 기억력을 담당하는 주요 부위인 해마와 내후각 뇌피질에 국한적으로 나타나지만 병이 진행됨에 다라 점차 두정엽, 전두엽등을 거쳐 뇌 전체로 퍼져나간다. 

출처 : http://public.crcd.or.kr/Info/Dimentia/Alzheimer

출처 : 보건복지부지정 노인성치매 임상연구센터 http://public.crcd.or.kr/Info/Dimentia/Alzheimer

[그림 3. 알츠하이머 치매 뇌의 영상 소견]

뇌 척수액 검사를 시행해 보면 뇌 척수액 내의 베타아밀로이드 42의 농도와 tau의 농도가 변화하여 있는 것을 알 수 있다. 이러한 현상들은 알츠하이머병의 발병은 오랜 기간 동안 서서히 일어나고 있으며 이러한 생물학적 변화들이 축적되어 치매라는 증상으로 나타난다는 것을 보여주었다 (3).

출처 : Jack Jr et al., 2014 

[그림 4. 알츠하이머병의 증상과 biomarker들의 변화 양상 통합 모델]

나. 기존의 기전 연구

알츠하이머병 환자의 뇌에서 발견되는 대표적인 병리학적 특징으로는 아밀로이드 플라크 혹은 노인반점 (senile plaques)이라 불리는 것과 신경섬유덩어리 (neurofibrillary tangle)가 있다. 아밀로이드 플라크의 주요 구성 성분 중의 하나로 40 혹은 42개의 아미노산으로 구성된 베타 아밀로이드(Aβ)가 있으며 이는 그 전구 단백질인 amyloid precursor protein (APP)가 특정 효소에 의해 순차적으로 잘려 생성된다.

이러한 APP의 대사과정은 알파 시크리테아제, 베타 시크리타에제 그리고 감마 시크리테아제라는 단백질 분해효소에 의해 일어나는데 그중에서도 베타 시크리테아제와 감마 시크리테아제가 베타 아밀로이드 생성에 관여한다. 따라서 지난 세대에서는 알츠하이머병의 대표적인 기전 연구로 이러한 시크리테아제들의 발현 조절 및 활성화 조절 기전에 대한 연구가 주를 이루었으며 이를 바탕으로 이들 시크리테아제들을 조절함으로써 베타 아밀로이드 생성 및 아밀로이드 플라크의 형성을 억제하고자 하였다 (4).

출처 : Vingtdeuex et al., 2012

         [그림 5. 아밀로이드 플라크와 APP 단백질의 시크리테아제에 의한 대사 과정]

그러나 감마 시크리테아제는 APP의 대사 뿐 아니라 발생과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있는 다른 여러 주요 단백질들의 대사에도 관여하고 있어 많은 부작용이 문제화 되었으나 반면 베타 시크리테아제의 경우 그 유전자의 knock out 시킨 생쥐의 경우 정상적인 발생 및 성장 뿐만 아니라 정상 쥐와 비교 시 특별한 표현형의 차이가 발견되지 않아 치료제 개발의 타겟으로 베타 시크리타아제가 대두 되었고 베타 시크리테아제의 발현 및 활성 조절에 대한 기전 연구가 활발히 이루어졌다 (5). 또한 세포 내 형성되는 신경섬유덩어리는 신경세포 골격근중 하나인 microtubule과 연계되어있는 tau 단백질이 특정 신호전달 체계에 의하여 과인산화 되어 나타나는 현상으로 이에 관여하는 신경 세포내 kinase의 활성화를 위한 세포 신호 전달 과정에 대한 기전 연구가 이루어졌다.

출처 : https://lanbertds.wordpress.com

[그림 6. 알츠하이머병에서 tau와 microbutule의 상호작용에 의한 신경섬유덩어리와 그 형성과정]

이처럼 기존 연구에서는 베타 아밀로이드 생성을 위한 APP의 특정 시크리테아제에 의한 대사과정 및 tau의 과인산화에 관여하는 kinase의 활성 기전에 대한 연구가 주를 이루어 왔으나 다양한 병인에 의하여 병이 발생하는 알츠하이머병의 경우에는 좀 더 거시적인 접근과 여러 단계에서의 새로운 기전 연구가 필요하다는 의견들이 제시되면서 다양한 연구들이 수행되어지기 시작하였다.

2. 최근 연구동향

가. 새로운 기전 연구에 대한 고찰

1) 뇌에 존재하는 다양한 세포들간의 상호작용에 대한 고찰

뇌에는 신경세포 뿐만이 아니라 다양한 교세포 (glia) 또한 존재한다. 교세포에는 희돌기교세포 (oligodendrocytes)와 성상세포 (astrocytes), 그리고 미세교세포 (microglia)가 있다. 이들 세포는 신경세포에 비하여 뇌 내 많은 비중을 차지하는데 대략 뇌에 1조개의 세포가 존재한다면 약 1000억 개가 신경세포에 해당되며 나머지 9,000억 개는 이러한 다양한 교세포 들로 구성되어 있다. 희돌기교세포는 미엘린 수초를 형성하는 것이 주된 기능이지만 영양공급 및 구조의 지지에도 부분적인 역할을 수행한다. 성상세포는 엄청난 가지를 뻗고 있는 모양으로 이들은 신경세포가 시냅스를 생성하는 과정에도 관여하며 신경세포 사이사이에 가지를 뻗어 신경세포에 영양을 공급하고 또한 해로운 물질이나 뉴런으로부터의 노폐물을 제거하기도 한다. 또한 미세교세포는 신경세포로부터 분비되어지는 많은 신호들을 받아서 활성화가 되며 제거가 필요한 비정상 단백질이나 죽은 신경세포 등을 제거하는 역할을 한다 (6). 이처럼 뇌에는 신경세포뿐만이 아니라 수많은 다양한 교세포들이 존재하므로 신경세포만을 연구하기 보다는 신경세포와 다양한 교세포들과의 상호관계 등에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있다.

...................(계속)