바이오인

세포외 소포체 기반 약물전달기술

: 연구개발 및 산업 동향 그리고 전망

 일리아스바이오로직스 R&D 전략실 이성규

 1. 개요

세포는 다양한 종류의 소포체를 분비하는데, 그 중 30~200nm 크기의 소포체를 엑소좀(exosome)이라고 부른다. 엑소좀이 처음 발견되었을 당시, 사람들은 이를 세포가 쓸모없는 물질을 배출하는 쓰레기봉투 같은 기능을 할 것이라 여겼다. 그러나 엑소좀이 세포 간 신호전달을 매개하는 등 생물학적으로 중요한 역할을 하고 있음이 밝혀지기 시작하였다. 엑소좀은 그 기원이 된 세포와 생리학적으로 매우 유사하므로, 진단 영역의 활용가능성을 높이 평가받고 있다. 나아가 세포치료제와 비교해 비슷한 효능을 지니지만 더 나은 안전성을 보이는 비세포 치료제로 활용될 가능성에 대하여도 다양한 탐구가 이루어지고 있다.

정확한 생물학적 기능이 밝혀진 것은 아니지만, 엑소좀은 단편화된 DNA, mRNA, miRNA, rRNA, tRNA 등 다양한 핵산과 콜레스테롤, 포스파티딜세린, 스핑고리피드 등 다양한 지질 뿐 아니라 신호전달물질, 세포골격, 막단백질 등 다양한 단백질 또한 포함하고 있고, 공여세포는 엑소좀의 이러한 능력을 활용하여 수용세포에 다양한 물질을 전달할 수 있다. 이와 같이 나노물질을 장착하여 다른 세포로 전달하는 성질을 이용하여 엑소좀을 약물전달체로 활용하고자 하는 다양한 연구가 시도되고 있다.

엑소좀은 수용세포의 세포막과 직접 융합하거나, 식세포작용, 음세포작용 등을 통해 흡수될 수 있다. 엑소좀을 통한 약물전달은 수용세포의 세포 소화기관을 우회하여 원료 의약품(API, active pharmaceutical ingredient)를 온전하게 전달할 수 있고, P-당단백질 약물 펌프 시스템을 우회하여 약물 저항성을 감소시킬 수도 있다. 엑소좀의 표면개질을 통하여 특정 조직/세포에 대한 약물 전달 효율을 높이는 기술도 활발히 연구되고 있다.

인위적으로 합성한 약물전달체에 반해, 생체 유래 물질인 엑소좀은 생체적합성이 우수하고 면역원성이 낮아 안전하다는 장점이 있다. 엑소좀은 혈액-뇌장벽 (BBB)를 투과할 수도 있고, 표면 단백질을 조작함으로써 세포/조직특이성을 부여할 수도 있다. 엑소좀의 생성과정은 단백질의 번역 및 번역 후 수정 (post-translational modification) 과정과 유사한 단계를 거치므로, 단백질의 생리적 기능을 그대로 유지한 채 엑소좀에 탑재할 수 있다는 장점 또한 가지고 있다.

엑소좀 기반 약물전달기술은 RNAi, 단백질 등 고분자 API를 세포내로 안정적으로 전달할 수 있도록 하여, 차세대 패러다임 시프트를 일으킬 혁신플랫폼 기술이 될 잠재력을 가지고 있는 것으로 평가받고 있다.

2. 약물전달시스템으로서의 엑소좀

가. 엑소좀의 생성 과정

엑소좀은 생산세포의 세포막으로부터 초기 엔도좀이 생성되면서 시작된다[그림1]. 초기 엔도좀은 후기 엔도좀으로 성숙하는 과정에서 다낭체(MVB; multivesicular bodies)를 형성하게 되고, 다낭체가 형성되는 과정에서 초기 엔도좀의 막이 엔도좀 내부로 함입되면서 다낭체 내부 소낭(ILVs; intraluminal vesicles)를 형성하게 된다. ILV가 후기 엔도좀 내부로 함입되는 과정에서 다양한 생물학적 활성을 가진 물질들을 내부에 적재하게 된다. 다낭체는 라이소좀(lysosome)과 결합하여 분해되는 과정을 거치거나 세포막과 융합하여 ILV를 세포 외부로 분비하는 과정을 겪게 된다. 엑소좀은 이러한 과정을 통하여 생성되고 분비되게 된다.

생산세포에서 엑소좀이 생산되는 과정과는 달리 엑소좀이 수용세포에 흡수되는 과정은 자세히 알려져있지 않다. 엑소좀이 수용세포에 흡수되는 과정은 식세포작용, 음세포작용 또는 세포막과 직접 융합 등 다양하다[그림1]. 그러나 이러한 다양한 흡수 방식에 따라 수용세포의 반응이 어떻게 다른지는 잘 알려져 있지 않다. 수용세포에 흡수된 엑소좀은 해체되어 탑재된 물질을 수용세포에 전달하거나, 수용세포의 라이소좀과 결합하여 분해되거나, 다시 수용세포 밖으로 분비되는 과정을 거치게 된다[그림1].

[그림1] 엑소좀의 생성 및 수용세포로의 신호전달

출처: Kim et al. Extracell Vesicles Circ Nucleic Acids 2021;2:3-17

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