바이오인

장마이크로바이옴 기반 뇌신경질환 기전 및 제어 연구동향

2022년도 KRIBB 워킹그룹 이슈페이퍼 제8호

저자 : 한국생명공학연구원 마이크로바이옴융합연구센터 이정수 외 14인

1 개요

▉︎ 마이크로바이옴 기반 치료제 개발

● 마이크로바이옴 정의

- 마이크로바이옴은 특정 개체 또는 환경이 지니는 박테리아(세균), 바이러스, 곰팡이균, 기생충 등을 포함하는 미생물 생태계의 총합을 통칭하며, 그 중 현재 박테리아의 기능 연구가 가장 활발히 이루어지고 있음[그림 1]

- 인간 마이크로바이옴의 경우, 장(intestine), 피부(skin), 기도(trachea) 등 외부환경에 노출된 부위에 다양하게 존재하지만 가장 많이 위치하는 것으로 알려져 있는 장 마이크로바이옴 (gut microbiome)에 대한 연구가 대부분을 차지하는 가운데, 타 조직에서의 마이크로바이옴 기능에 대한 관심이 점차 증대하는 상황임[그림 1]

● 마이크로바이옴 기반 치료제 종류(Sorba and Pamer,(2022) 참고)

- probiotics: 유산균과 같이 개체에 유용한 기능을 제공하는 생균 형태의 박테리아. 최근 프로바이오틱스의 사균(死菌)형태를 ‘parabiotics’로 명명하고 프로바이오틱스와의 유사한 효능에 대한 보고들이 많아지고 있음.

- prebiotics(diets): 마이크로바이옴의 먹이가 되는 물질로서 마이크로바이옴의 조성을 조절·결정함으로써 유용한 기능을 획득할 수 있음. 준비와 보관이 용이하고 안정성이 높은 장점이 있으나, 장 마이크로바이옴내의 다양한 세균종에 미치는 영향을 제어하기 어려워 궁극적인 효능을 예측하기 어려운 단점이 있음.

- postbiotics: 유용미생물에서 유래되어 유용한 효능을 보이는 단백질 또는 대사산물로서, 전통적 의미에서의 약으로서 개발 가능성이 가장 높으나, 단독 처리 시 원하는 효능을 보이는 조건(농도, target engagement)의 확립이 난해할 수 있음

- synbiotics: 두 종 이상의 마이크로바이옴 치료제를 혼용하여 치료효과의 극대화를 도모함. 예를 들어, prebiotics와 probiotics의 혼합제를 사용.

- FMT(Fecal Microbiota Transfer, 대변이식법): 건강한 사람의 대변에서 유래한 마이크로바이옴 군집을 환자에 이식하여 치료효과를 도모하는 기법으로, 임상적으로 유용성이 일부 검증되었음. 장마이크로바이옴의 온전성(integrity)을 가장 잘 살릴 수 있으나, 공여자의 장마이크로바이옴에 대한 품질 관리(quality control)가 어렵고, 기전을 정확히 이해하는 데에 한계가 있음

▉︎ 대표적 뇌신경질환

● 퇴행성뇌질환: 알츠하이머병(Alzheimer’s Disease)과 파키슨병(Parkinson’s Disease)

- 고령화 사회에서의 대표적 퇴행성뇌신경질환인 알츠하이머병과 파킨슨병은 모두 뇌신경세포사멸에 의한 신경 장애 발생의 공통점을 지니지만, 알츠하이머병과 파킨슨병의 경우 각각 인지기능장애와 운동기능장애가 일차적인 신경병증으로 발현되는 차이가 있으며, 각각의 병리적 특성 및 발병원인 또한 상이함

- 알츠하이머병의 경우, 아밀로이드 베타로 구성된 아밀로이드 플라크(amyloid beta (Aβ) plaque)와 타우 신경섬유응집체(Tau neurofibrilary tangles, NFT)의 형성이 대표적인 병리적 특성으로, 노화, 활성산소종(ROS), 신경염증, 시냅스 결손 등 다양한 원인에 의한 Aβ 플라크 형성에 따른 타우 인산화 및 응집에 의한 신경세포사멸을 기전으로 제시하는 ‘아밀로이드 가설(amyloid cascade hypothesis)’이 발병원인의 가장 유력한 가설로 받아들여지고 있음[그림 2A]

- 파킨슨병의 경우, 알파 시뉴클레인(α-synuclein)의 응집에 의한 루이체(Lewy body)의 축적으로 인한 중뇌의 흑질(substantia nigra)내 도파민 신경세포의 사멸이 주요 병리기전으로 밝혀져 있으며, 알파 시뉴클레인의 세포간 전이(propagation)를 통한 개체 내 병증확산에 대한 기전이 알려져 있음[그림 2B]

● 자폐스펙트럼병증(Autism Spectrum Disorders, ASD)

- ASD는 아스퍼거증후군, 서번트 증후군, 아동기 붕괴성 장애(child disintegritive disorder)와 같은 유사한 병증을 아우르는 대표적인 신경발생 병증(neurodevelopmental disorder)으로서, 일반적으로 사회성 결핍과 반복적 행동, 인지기능 저하 등의 증상을 나타냄.

- 약 40~80%의 ASD의 발병이 유전적 소인으로 여겨지는 가운데 ARID1B, ASH1L, CHD2, CHD8, DYRK1A, POGZ, SHANK3, SYNGAP1 등의 유전자변이가 알려져 있으나, 현재까지 알려진 관련유전자가 1,000개 이상일 정도로 원인유전자를 특정하기는 매우 어려움. 다만, 병증의 생물학적 원인으로서 신경세포간의 연결성 이상, 신경세포 이동의 결손, 시냅스 및 dendrite 형성 결손, 활성-억제신호간의 불균형, 타인과의 공감 및 의도파악에 핵심적인 ‘거울 뉴론’의 손상 등이 주요한 가설로서 제시되었음[그림 3]

- 현재 가장 효과적으로 알려져 있는 자폐치료법은 최대한의 조기진단 후 행동증상 개선 프로그램을 적용하는 것으로서, 근본적인 치료법은 아직 개발되지 않음

▉︎ 마이크로바이옴-장-뇌 축(Microbiome-gut-brain axis, MGBA) 연구

● 전통적인 뇌신경질환 연구에서는 뇌신경계내의 신경세포 또는 주변의 astrocyote, microglia, oligodendrocyte와 같은 교세포(glia)의 기능 이상을 주요 발병원인으로 제시하였으나, 최근 들어 새로운 질환조절 인자로서 장 마이크로바이옴에 의한 개체의 다양한 생리적 활성 조절 및 각종 질병과의 연관성에 대한 연구가 활발히 진행 중임

- 장마이크로바이옴이 개체에 미치는 영향은 장마이크로바이옴이 직접 접촉하는 장조직뿐 아니라(“local effect”) 뇌신경계나 간과 같이 원거리의 기관에도 영향을 미칠 수 있음(“systemic effect”)이 잘 알려져 있음.

- 특히 장 마이크로바이옴에 의한 뇌신경계 조절은 뇌의 전반적인 발생, 수초화(myelination), GABA, serotonin과 같은 신경전달물질의 합성과 이용, 더 나아가 다양한 계통의 행동 조절에 중요한 것으로 알려 있으며, 장 마이크로바이옴-뇌신경계의 상호작용의 이상 시 치매, 우울증, ASD와 같은 각종 뇌신경계질환을 유발할 수 있음이 최근의 연구를 통해 지속적으로 규명되고 있음

...................(계속)

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