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[2023 바이오 미래유망기술(상)] AI 기반 인공단백질 설계 개요 및 연구동향

박광현 / 한국생명공학연구원 중대질환진단융합연구단

◈ 목차

1. 개요
2. 연구개발 동향

 가. 고정된 구조에서의 단백질 서열 설계

 나. 인공 골격 단백질 설계(de novo design)

 다. 생성 모델 기반 설계(Generative model-based design)
3. 결론 및 시사점
 

◈본문

1. 개요

2022년1월, GenerateBiomedicines는 Amgen과 19억 달러 규모의 인공단백질 약물 계약을 체결했다. 그리고 몇 달 뒤, Arzeda는 인공단백질 설계를 위한 프로그램 개발을 위해 시리즈B 투자로 3,300만달러를 유치했다. 또한, 인공단백질 개발을 목표로 하는 Cradle, Monod Bio와 같은 신생 벤처 기업에 대한 투자도 폭발적으로 증가하고 있다1). 단백질을 창조해내는 일은 생명공학, 의약학, 나노기술 분야에서 추구하는 목표 중 하나이다. 인공단백질은 인류에게 필요한 기능을 갖는 단백질을 인공적으로 설계하여 만들어내고, 이를 광범위한 분야에 활용하고자 하는 첨단바이오 기술이다. 단백질 설계는 특정한 3차원 구조를 형성하는 데 필요한 아미노산 서열을 추적하는 연구에서 시작되었다. 이는 단백질 구조예측의 반대 과정으로, 단백질 구조예측과 단백질 설계는 서로 보완적인 관계에 있으며, 단백질 구조예측 기술은 단백질 설계 기술에 많은 영향을 주었다 [그림 1].

인공지능(AI) 기반 시스템은 단백질 3차 구조를 예측하는 능력을 입증했다. DeepMind의 AlphaFold2는 2021년 7월 소스 코드가 공개된 이후 2억 개 이상의 구조를 예측하여 데이터베이스를 구축했으며, 많은 연구자가 일상적으로 사용하고 있다. AI 기반의 단백질 구조예측 기술의 비약적인 발전으로 인공지능을 도입한 새로운 단백질 설계 기법들이 보고 되고 있다.

지금까지의 단백질 공학 기술은 자연계에 존재하는 단백질의 아미노산 서열을 일부 변경하여 구조와 기능의 변화를 일으키는 것이었다. 기존 단백질 설계는 매우 유용한 도구이지만, 자연계 단백질을 기반으로 하기 때문에 특성과 기능상의 변화 폭이 제한된다. 또한 인류가 필요로 하는 기능을 갖춘 주형 단백질이 자연계에 존재하지 않는 경우, 해당 기능성 단백질을 제작하는 것은 사실상 불가능하였다. 자연계에는 실제로 약 1조 2천억 개의 단백질이 존재한다고 추정된다. 아미노산 100개로 구성된 단백질의 경우의 수가 20100에 이른다는 것을 고려하면, 실제로는 극히 적은 숫자이다. 그래서 인류에게 필요한 기능성 단백질을 새롭게(de novo) 만들기 위해 많은 시도가 진행되었다.

전산 단백질 설계는 상대적으로 무작위적인 돌연변이 전략을 피하고, 단백질 생물물리학적 및 생화학적 원리에 기초한 알고리즘을 이용하였다. 전산 단백질 설계의 목표는 미리 정의된 구조로 접힐 수 있고 원하는 기능을 가질 수 있는 아미노산 서열을 설계하는 것이다. 일반적으로 알려진 구조에서 시작하여 활성 부위를 유지하고 서열의 일부를 수정하여 안정성을 향상시킨다. 이를 통해 단백질의 특성을 조절하거나 새로운 기능을 달성할 수 있다. 단백질 접힘 열역학 가설에 따르면, 단백질은 아미노산 서열에 의해 가장 낮은 자유 에너지 상태로 접히며, 3차 구조를 형성한다. 대부분의 전산 단백질 설계 방법은 설계된 구조의 최적 아미노산 서열을 찾는 문제에서 낮은 자유에너지를 찾는데 중점을 두었다.

[그림 1] 단백질 설계와 단백질 구조예측의 관계

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