바이오인

핵산치료제 연구동향

2023년도 KRIBB 워킹그룹 이슈페이퍼 제4호

저자 : 한국생명공학연구원 핵산치료제연구센터 조성찬 외 15명

◈ 목차

1. 개요

2. 주요 동향 및 이슈

  2.1 ASO 및 siRNA 치료제 원천기술

  2.2 mRNA 치료제 원천기술

3. 결론 및 시사점

◈본문

1. 개요

□ 핵산치료제의 정의

● 핵산치료제는 RNA 및 DNA를 이용해서 질병관련 유전자의 발현을 조절하거나 단백질의 활성을 조절하는 방식으로 작용하는 신규한 신약형태로, 유전자치료제로 분류되는 첨단바이오의약품임

- 전통적인 신약형태인 저분자 약물과 항체가 표적하지 못하는 질병 유전자의 대략 80%를 공략하기 위해서는 유전자 발현 조절 방식의 핵산치료제가 가장 적합함

- 대표적인 핵산치료제 형태로 최근 코로나-19 팬더믹으로 인한 글로벌 위기 상황을 극복하는데 결정적으로 기여한 혁신적 백신기술인 mRNA를 포함해 antisense oligonucleotide(ASO), small interfering RNA(siRNA), aptamer 등이 있음

                                                                                                                                                                  출처 : Takakura et al., 2019 IJMS

[그림 1] 핵산치료제의 질병 유전자 발현 조절

□ 핵산치료제의 종류

● 핵산치료제는 핵산의 종류, 크기, 분자표적 및 작용방식에 따라 분류할 수 있음

- 핵산의 종류에는 크게 RNA, DNA, 그리고 이들의 다양한 화학적 변형형태가 있고, 크기에 따라서 분류하면, ASO, siRNA, aptamer 등은 15-100 nucleotide의 비교적 짧은 길이의 올리고핵산으로 분자량이 대략 5-35 kDa 정도이고, mRNA는 500 nucleotide 이상의 비교적 긴 길이의 메신저 리보핵산으로 분자량이 200 kDa 이상임

- 분자표적에 따라서 분류하면, ASO, siRNA는 질병 유전자의 주로 mRNA를, aptamer는 주로 단백질을 분자표적으로 함

- 작용방식에 따라 분류하면, mRNA는 질병 유전자의 mRNA를 세포에 직접 공급함으로써 발현을 증가시키는 방식이고, siRNA는 질병 유전자의 mRNA 단일가닥에 상보적으로 결합하여 mRNA를 분해함으로써 발현을 감소시키는 방식이며, ASO는 siRNA처럼 mRNA에 결합해서 mRNA를 분해하거나, 단백질 번역을 억제하거나, pre-mRNA에 작용해서 스플라이싱을 조절하는 방식으로 작용함

※ siRNA가 이중가닥으로 세포내에 이입되어 RNA-induced silencing complex (RISC)에 의한 프로세싱을 통해서 단일가닥화되는 과정을 거쳐야 하는 반면, ASO는 단일 가닥으로 이입되어 그대로 작용하는 차이점이 있음

                                                                                                                                                 출처 : Ramsden et al., 2022 ALTEX

 [그림 2] 주요 핵산치료제와 기존 약물간의 비교

 □ 핵산치료제 개발의 강점

● 핵산을 이용해서 치료제를 개발하려는 시도는 지난 30년 이상 지속되어 왔으나 실패를 거듭하다가 최근 5년 내에 와서야 임상적용 가능한 수준으로 관련기술이 발전하였음. 이처럼 핵산치료제의 실용화가 늦어진 것은 다음과 같은 핵산이 가진 내재적 약점으로 인한 생체 적용의 한계점 때문이었음

- 첫째, 핵산은 저분자 약물에 비해서 분자량이 크고, 많은 인산기로 인해 높은 음전하를 띄고 있어 세포의 지질이중막을 수동적으로 투과하기 어려움

- 둘째, 생체내에 들어온 핵산은 혈액 및 세포 내외부에 존재하는 분해효소 (nuclease)들에 의해서 쉽게 분해되어 오래 유지되지 못함

- 셋째, 핵산이 세포내로 투과 또는 이입되더라도 강력한 선천면역반응을 유발하여 부작용을 초래할 가능성이 높음

- 이런 핵산의 약점들은 nucleotide의 다양한 화학적 변형 및 지질나노입자와 같은 전달체의 개발을 통해서 극복될 수 있었고, 그 결과 2018년 최초의 siRNA 치료제인 Onpattro(patisiran), 2020년 코로나19 mRNA 백신인 Comirnaty(tozinameran), Spikevax(elasomeran)이 신약승인 될 수 있었음

● 핵산치료제는 신약개발 측면에서 전통적인 약물개발에 비해 여러 가지 장점을 가지고 있음

- 첫째, 생체내에 존재하는 물질을 기반으로 하고, DNA에 삽입되지 않아 안전성이 높음

- 둘째, 유전자의 염기서열을 기반으로 하기 때문에 특이도가 매우 높고, 표적적용이 용이함

- 셋째, 핵산약물 생산공정의 표준화 및 대량생산에 유리. 이러한 장점 때문에 개발기간이 짧고 개발비용이 적게 소요되어 경제적 신약개발이 가능함

- 더불어 유전자 기반의 신약개발 방식은 환자 맞춤형 치료제 개발에 매우 부합하는 전략임

□ 핵산치료제 승인 약물 및 개발상황

● 핵산치료제는 현재까지 총 18개가 신약승인되었는데, ASO 치료제가 10개로 가장 많고, siRNA 5개, mRNA 2개, aptamer 1개가 있음. 이중 3개의 약물은 부작용 및 차기 치료제 승인으로 현재 승인 철회된 상태임

- 1998년 최초의 ASO 치료제인 Vitravene(fomivirsen)이 cytomegalovirus(CMV)에 의한 망막염 치료제, 2004년 최초의 aptamer 치료제인 Macugen(pegaptanib)이 노인성 황반변성 치료제, 2018년 최초의 siRNA 치료제인 Onpattro(patisiran)가 다발성 신경병증 치료제, 2020년 최초의 mRNA 치료제인 Comirnaty(tozinameran)가 코로나-19 치료제로 각각 승인되었음

● 국내외 핵산치료제 관련 기업과 파이프라인이 증가하고 있으며, 향후 급속한 성장이 예상됨

- 대표적인 핵산치료제 개발기업으로는 mRNA 분야에 Moderna, BioNTech사, ASO 분야에 Ionis Pharmaceuticals, Sarepta Therapeutics, siRNA 분야에 Alnylam Pharmaceuticals, Sirnaomics, Diserna사 등이 있고, 전 세계적으로 관련기업 및 파이프라인 숫자가 500개를 상회하는 것으로 조사되었음

- 국내에도 20여개 사가 핵산치료제 및 관련기술을 개발 중인데, 임상단계의 후보약물을 보유한 기업으로는 Olipass사(ASO, 비마약성 진통제, 임상 2상), Olix(siRNA, 비대흉터, 임상 2상), Rznomics(Ribozyme, 간암, 임상 1/2상) 등이 대표적임

- 최근 원천기술을 보유한 바이오벤처 중심의 핵산치료제 개발이 활발하고, CMO/CDMO 중심의 핵산치료제 개발회사의 인수합병이 급격히 증가하고 있으며, 전통적인 저분자, 단백질, 항체치료제 개발사들이 유전자치료제 분야로의 사업확장을 추진하고 있음

- 최근 다양한 기관의 통계조사에 의하면 핵산치료제는 CAGR이 10~20% 수준으로 향후 가파른 성장세가 예상됨

[그림 3] 핵산치료제 승인약물

...................(계속)

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