바이오인

유전자편집치료제 최신동향

2023년도 KRIBB 워킹그룹이슈페이퍼 제 8호

◈ 목차

1. 개요

2. 주요 동향 및 이슈

  2.0 유전자편집치료제의 국제적 관심

  2.1 체외 유전자편집치료제 동향

  2.2 체내 유전자편집치료제 동향

  2.3 국내 유전자편집치료제 개발 동향

3. 결론 및 시사점

◈본문

1. 개요

□ 유전자편집치료제의 정의

○ 유전자편집치료제는 질병의 원인이 되는 유전자 부위를 직접 제거, 교정할 수 있는 치료용 유전자편집기술*을 기반으로 개발된 첨단바이오의약품임

• ╶︎유전자편집기술은 원하는 유전자부위를 인식, 절단 및 복구가 가능하여 다양한 분야에서 널리 사용되고 있으며, 특히 유전질환의 연구와 치료제 개발에 크게 기여하고 있음

• ╶︎기존의 의학적 방법으로 치료가 어려운 다양한 난치성 질환에 대하여 문제가 되는 유전자를 제거하거나 정상적인 기능을 하도록 유전자를 편집 또는 삽입해 근원적인 치료가 가능함

• ╶︎* 유전자편집기술에는 ZFN, TALEN 등이 있지만 보다 간편한 방법으로 널리 사용되고 있는 3세대 크리스퍼(CRISPR) 기술을 기본으로 함

• ※︎치료용 유전자편집기술의 유의어로 임상 적용 가능 유전자편집기술이 있으며 2023년 10대 바이오미래유망기술로 선정됨. 2017년 유전자편집기술, 2020년 프라임 에디팅에 이어 크리스퍼 관련 기술로 3번째 선정됨(국가생명공학정책연구센터, 바이오미래유망기술)

□ 유전자편집치료제의 분류

○ 유전자편집치료제는 투여 방식에 따라 체외편집과 체내편집으로 분류할 수 있음

• ╶︎체외 편집은 체외로 세포를 꺼내 교정 후 체내로 주입하는 방법으로, 체외에서 배양이 가능하고 다시 체내로 들어갔을 때 원래의 기능을 유지할 수 있는 세포에 한정되어 있어 조혈모세포나 줄기세포, 면역세포를 포함한 혈구세포에서 활용됨

• ╶︎해당 세포들은 혈액응고 및 면역에 관련된 기능을 갖고 있어 이는 면역질환, 암이나 감염질환 등 면역과 관련된 특정 질환에만 적용이 가능함

• ╶︎반면, 체내교정은 몸에서 세포를 꺼내지 않고 원래 존재하는 상태에서 다양한 유전자전달 기술을 이용하여 체내로 유전자편집도구를 주입함으로써 직접적인 유전자의 변형 또는 교정을 통해 치료하는 방식임

• ※︎대부분의 유전질환이 치료 대상이 될 수 있어 유전자편집치료제라 하면 보통 체내 교정 방식으로 여겨졌으나 최근 엑사셀 이슈로 인해 인식이 넓어짐

• ╶︎체내 교정에는 유전자편집도구를 원하는 조직이나 기관에 효율적으로 전달하는 약물전달기술도 중요하며 질병 및 타깃 장기에 맞는 여러 전달기술들이 존재함

□ 치료용 유전자편집기술의 종류

○ 유전자편집기술은 기본적으로 유전자 넉아웃(Knock-out)을 유도하여 질병을 치료할 수 있음

• ╶︎크리스퍼 유전자편집기술은 기본적으로 카스 단백질과 가이드 RNA를 통해 DNA 이중가닥 절단을 일으키고 진핵세포 내에서 NHEJ(Non-homologous end- joining) 복구기작을 통해 DNA 염기의 불규칙적인 삽입 혹은 삭제(Indel)가 발생하여 해당 DNA의 Frame shift를 유도, 단백질 발현을 억제하는 넉아웃이 일어남

• ╶︎넉아웃을 이용한 치료기술은 특정 단백질의 과발현이 질병의 원인인 경우 사용될 수 있으며 대표적인 예로 CCR5 유전자 넉아웃을 통해 HIV 질병 치료* 가 가능함

• ╶︎* 크리스퍼 유전자가위 이전의 기술인 ZFN을 통한 임상이 대표적이며 크리스퍼 기술이 개발된 후 대체되는 추세임

• ※︎ZFN(징크핑커 뉴클레이즈)은　1세대 유전자가위기술로 DNA의 특정서열에 결합하는 부위인 Zinc-finger domain와 DNA를 자를 수 있는 Fok1 제한효소를 유전적으로 융합시켜 제작됨. Zinc-finger domain의 a-helix 표면에 위치하는 아미노산들이 DNA 상의 3개의 뉴클레오타이드(DNA Triplet)와 결합되는 특징으로 원하는 유전자서열을 인식할 수 있음

• ╶︎하지만 정확한 교정이 아니기 때문에 적용 가능한 질병이 한정적임

○ DNA 파편 제거(DNA fragment deletion)를 통해 망가진 유전자의 기능을 회복시키는 전략은 두 개의 가이드 RNA를 통해 쉽게 적용할 수 있음

• ╶︎카스 단백질과 두 개의 가이드 RNA를 이용하여 짧은 단편의 DNA 조각을 정확하게 제거하는 기술로 잘리는 두 부분에서 각각의 비상동말단연결(NHEJ; Non-homologous end joining)이 일어나지 않고 절단이 일어나야 함

• ╶︎본 전략은 불필요한 반복서열로 인해 발생하는 질병을 치료하기 위해 사용되며 대표적인 예시로 헌팅턴 질병의 특정염기서열의 반복적인 배열 삭제가 가능함

• ╶︎또한, 망가진 프레임으로 인해 발생하는 질병에서 프레임을 회복시키기 위해 특정 엑손을 날려 치료하는 방식에서도 사용됨

• ╶︎특히 뒤센 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy; DMD) 질병은 여러 엑손(대부분 45-55 중)이 결실되는 돌연변이로 프레임이 망가져 근육단백질이 만들어지지 않아 심장질환 등의 문제로 사망률이 높음

• ╶︎이에 원하는 엑손을 제거해서 프레임을 맞추면 온전한 근육단백질은 아니지만 기능을 하는 근육단백질이 생성되고 정상적인 삶을 살아갈 수 있음

○ 대다수의 질병들의 치료제 개발에는 정확한 교정이 이루어지는 넉인(KNOCK-IN) 기술이 필요함

• ╶︎넉인은 이중가닥 절단 이후 HDR(Homology-directed repair) 복구기작을 통해서 발생하고 NHEJ와 다르게 donor template가 필요하여 ssODN 또는 벡터의 형태로 동시에 넣어줌

• ╶︎넉인은 염기의 삽입, 결실, 치환이 정확하게 가능하나, 세포주기의 S,G2기에만 발생하여 효율이 현저히 낮으며 분화세포 및 장기에서는 HDR이 발생하지 않는 치명적인 단점이 있음

• ╶︎또한, 이중가닥 절단에 대한 안전성 우려로 인해 새로운 기술이 필요함

○ 차세대 유전자편집기술인 단일염기편집은 안전성, 효능 측면에서 치료 물질로 주목을 받고 있으나 치환만 가능하다는 단점이 있음

• ╶︎단일염기편집은 하나의 염기를 교체할 수 있는 기술로 시토신(C)과 아데닌(A)을 각각 티민(T), 구아닌(G)로 치환이 가능함

• ╶︎유전질병 중 하나의 염기 돌연변이로 생기는 경우 치료가 가능하며 이중가닥절단이 일어나지 않아 비교적 안전하게 사용될 수 있음

• ╶︎이 기술을 통해 안구질환, 척수성 근위축증, 듀센 근이영양증 등 여러 유전질환의 치료가능성을 보고 있음

• ╶︎하지만, window라 불리는 영역 안에 있는 염기가 다 치환된다는 점과 RNA 오프타깃이 새로운 문제점으로 우려됨

• ╶︎또한, 염기를 치환할 뿐 삽입이나 삭제는 불가능하며, 아데닌에서 티민, 시토신에서 구아닌으로의 치환이 불가능해 활용범위가 적음

○ 프라임 에디팅 기술은 베이스에디팅과 같이 이중가닥절단이 있어나지 않아 안전성에 유리하면 모든 유전자돌연변이를 편집 할 수 있다는 장점이 있음

• ╶︎프라임 에디팅은 역전사효소를 이용한 크리스퍼 기술로 HDR기술에서의 도너 템플레이트의 역할을 가이드 RNA와 연결하여 프라임편집 가이드 알엔에이(pegRNA)를 사용

• ╶︎이중가닥 절단없이 염기의 삭제, 삽입, 치환이 가능한 만능기술로 유전질환의 90%를 치료할 수 있는 강력한 도구임

• ╶︎현재 전임상 수준의 연구만 진행 중이며 머지않아 임상진입한 치료물질이 발표될 것으로 기대됨

2. 주요동향 및 이슈

2.0 유전자편집치료제의 국제적 관심

□ 미국 NIH의 체세포 유전체 편집 프로그램 2단계 진입

○ NIH Common Fund 프로그램 중 하나인 체세포 유전자 편집(SCGE)은 임상진입을 목표로 한 2기 연구프로그램을 시작(2023~)

• ╶︎2018년부터 5년간 SCGE(Somatic Cell Genome Editing)는 비 생식세포인 체세포에서 효과적으로 작동하는 유전체편집도구를 개발 및 평가하는 1단계 프로그램을 진행하였으며, 최근 2단계 프로그램을 시작함

• ╶︎2단계(2023~27, 5년)에서는 유전체편집 치료기술과 치료법이 임상에 신속하게 적용되도록 새로운 규제 경로를 확립하고 공개적으로 접근 가능한 플랫폼 구축을 목표로 함

• ╶︎특히, 체내 유전자편집치료제의 임상진입 한계점인 생체내 전달기술을 강조, 한계*를 극복하기 위한 신규 전달기술 개발을 촉진함

• ╶︎* 1. 프로그래밍 가능한 전달시스템 2. 혈액- 뇌 장벽을 통과하는 전달 시스템

□ 제3차 인간 유전자편집 국제 정상회담 개최

○ 전세계 과학자들이 제3차 인간 유전체 편집 정상회담(2023. 03)에서 배아 유전자편집과 체세포 치료에 대한 진행 상황 및 전망과 과제를 논의함

• ╶︎2015년 미국에서 열린 제1차 인간 유전자편집 정상회담을 시작으로 2018년 홍콩에서 2차가 열린지 5년 만에 영국에서 제3차 인간 유전자편집 정상회담을 개최함

• ╶︎겸상적혈구 빈혈증 치료제 성과를 언급하며 체세포 유전자편집치료제 연구가 광범위한 유전병과 후천적 질병과 장애 모두에 유용하게 활용될 수 있음을 강조함

• ╶︎하지만, 치료제의 공평한 접근을 위한 비싼 치료비 및 인프라 문제 해결이 시급하며 예상치 못한 부작용을 막기 위한 장기적인 연구가 필요함

• ╶︎인간 배아에서의 게놈 편집을 사용한 기초 연구 필요 초기인간 발달을 이해하거나 유전질환으로 이어지는 돌연변이를 수정하는 방법을 탐구

○ 유전될 수 있는 인간 유전체 편집에 대한 규제의 필요성을 강조한 성명서를 발표함

• ╶︎중국*은 정상회담 한달 전 새로운 윤리 규정을 제정, 기존 지침과 규칙을 강화하였음

• ╶︎* 중국 남방과학기술대 허젠쿠이 교수는 제2차 정상회담에서 세계 최초의 유전자편집아기가 태어났음을 발표, 과학계의 비판을 받았으며 불법의료행위죄로 징역 3년을 선고받음. 이후 중국은 관련 규제를 제정함

• ╶︎강화된 규제에도 불구하고 정상회담에 참석한 각국 과학자들은 여전히 규제가 충분치 않으며 특히 민간연구는 법 테두리 밖에 있다고 비판하였음

• ╶︎중국뿐 아니라 민간연구에 대한 정책은 다른 국가들도 보완이 필요하며, 행정절차와 윤리적 원칙 마련을 위한 논의가 계속 필요할 것으로 강조함

2.1 체외 유전자편집치료제 동향

○ 최초의 유전자편집치료제로 상용화될 엑사셀을 포함하여 주요 체외 유전자편집후보 물질들의 치료 원리와 임상현황에 대해 소개하고자 함

□ 중증 겸상적혈구병(SCD) 및 수혈의존성 베타 지중해 빈혈(TDT)에 대한 주요 동향

○ SCD(Sickle cell disease)는 미국내 가장 흔한* 유전성 혈액질환으로, 곧 최초의 유전자편집치료제인 엑사감글로진 오토템셀(exagamglogene autotemcel, exa-cel)로 치료 가능할 것으로 예상

• ╶︎* 전세계 약 5백만 명, 미국 내 약 10만 명의 환자가 존재함

• ╶︎SCD는 헤모글로빈 서브유닛 베타(HBB) 유전자의 단일 염기 돌연변이에 의해 발병하며 다양한 합병증을 유발, 대표적으로 적혈구 막을 끈적거리게 만드는 혈관 폐쇄성 위기(VOE)가 있음

• ╶︎치료요법으로는 골수이식밖에 없었으나, 유전자편집기술의 개발로 새로운 치료가능성이 열림

• ╶︎특히, 타깃이 되는 태아 헤모글로빈(HbF. Fetal hemoglobin) 유전자는 태아 발달 중에 고도로 발현하고 B 세포 림프종/백혈병 11A 유전자(BCL11A)에 의해 생애초기에 빠르게 억제됨

• ╶︎성인의 헤모글로빈이 이상이 있기 때문에 다른 종류의 헤모글로빈을 활성화시키는 전략으로 BCL11A 유전자를 파괴하여 생성된 태아 헤모글로빈으로 질병을 치료

○ 엑사셀(구 CTX001)은 현재 FDA 승인이 임박한 유전자편집치료제로 체외 교정방식으로 CRISPR-Cas9을 이용하여 SCD와 TDT(transfusion-dependent beta thalassemia) 치료가 가능함(NCT04208529/ 05477563)

• ※︎Vertex Pharmaceuticals와 CRISPR Therapeutics에서 개발

• ╶︎엑사셀은 CRISPR-Cas9과 BCL11AD 유전자를 타깃하는 가이드 RNA로 이루어져 있으며 환자 자신의 조혈모세포(HSPC)를 꺼낸 후 BCL11AD 유전자를 파괴함

• ╶︎조작된 세포는 태아 헤모글로빈이 재생산되고 환자에게 이식되어 건강한 적혈구 수치를 회복할 수 있게 작용함

• ╶︎현재 진행 중인 CLIMB-121(SCD의 안전성 및 효능) 및 CLIMB-111(TDT의 안전성 및 효능) 그리고 장기 추적 연구 CLIMB-131 임상시험은 미국 기업들이 후원한 최초의 CRISPR 유전자편집치료제 임상시험이었으며, 2023년 FDA가 중증 SCD 및 TDT 치료를 위한 Vertex Pharmaceuticals의 생물학적 제제 허가 신청(BLA)을 승인했다고 발표

• ╶︎2023년 6월 발표된 CLIMB-121, 111 시험 결과에 따르면 TDT 환자 대상 27명 중 24명, SCD 환자대상 17명 중 16명이 목표점을 달성해서 효능을 입증

• ╶︎2명의 TDT 환자에서 엑사셀과 관련 심각한 부작용이 발생하였으나 해결, SCD 환자에서는 부작용이 발생하지 않아 안전성 입증하였음

• ╶︎SCD은 우선심사대상으로 지정되어 올해 12월 8일에 신약 승인여부가 결정될 예정이며 TDT는 표준심사 절차에 따라 내년 3월 30일까지 결정될 전망임

○ 다른 SCD 치료제로 Editas Medicine에서 개발 중인 EDIT-301은 태아 헤모글로빈의 프로모터 부위를 변형시키는 전략으로 임상 1/2 개발 단계에 있음

• ╶︎EDIT-301은 동일한 체외 교정방식이지만 Cas9이 아닌 Cas12a 시스템을 사용하고 BCL11A 유전자의 넉아웃이 아닌 Hbf의 프로모터 서열 중 BCL11A와의 결합하는 서열을 망가트리는 전략으로 즉 BCL11A이 HbF를 없애지 못해 HbF가 재활성화됨(그림 5)

• ╶︎특히, Cas12a*를 이용한 최초의 실험 의약품으로 해당 전략에서 Cas9보다 Cas12a의 효율이 높음을 입증함

• ╶︎* Editas Medicine은 Cas12a에 대한 라이센스를 가지고 있음

• ╶︎2023년 6월 발표된 임상 1/2상 결과에 따르면 환자 4명*중 2명은 치료 4개월 만에 정상 헤모글로빈 수치에 도달할 정도로 효능이 좋은 것으로 나타났고 다른 2명도 추적관찰에서 헤모글로빈 증가를 보였으며, 치료제에 따른 부작용 또한 보이지 않았음

• ╶︎* 2023년까지 20명의 환자를 투여할 계획으로 긍정적인 평가가 기대됨

○ Beam Therapeutics에서 개발 중인 BEAM-101치료제는 단일염기편집(Base editing, BE) 기술을 이용한 SCD 치료제로 임상 1/2상 단계이며 아직 임상결과가 나오지 않음

• ╶︎BEAM-101은 프로모터 서열 중 BCL11A 결합부위를 망가트리는 EDIT-301과 비슷한 전략으로, 차이점은 단일염기편집 기술을 이용하여 이중가닥 절단이 일어나지 않는 염기치환(A → G)이 발생함 (그림6)

• ╶︎2021년 말에 FDA에서 임상을 승인, 이후 효능 및 안전성 평가를 위한 환자를 계속 모집 중에 있음

□ 유전자편집 CAR-T 치료제

○ 체외 유전자편집기술은 CAR-T 기술과 융합하여 차세대 항암치료제의 개발이 가능함

○ CAR-T 치료 기술이 개발된 후 유전자편집기술을 통해 CAR-T 기술을 더 고도화하는 연구들이 발표되었으며, 현재 여러 치료제가 임상 평가 진행 중에 있음(그림 7, 표1 참고)

• ╶︎특히, 올해 9월 Beam therapeutics는 최초의 염기편집 CAR-T 치료제인 BEAM-201을 첫 환자에게 투여, 임상 1/2상 진행 중에 있음

• ╶︎BEAM-201은 T세포 급성림프모구 백혈병의 치료제로 항-CD7 CAR-T이며 기존의 유전자편집기술 활용방법과 달리 CD7, TRAC, PDCD1 그리고 CD52 유전자 4종을 동시에 염기편집을 통해 발현을 억제하였음

• ╶︎BEAM-201 세포는 CD-7 발현 세포를 표적화하도록 설계된 CD7-표적화 CAR을 발현하기 때문에 T 세포 동족 살해, 즉 CAR-T 세포가 서로를 표적으로 하는 상황이 발생할 수 있어 이를 피하기 위해 단일염기편집 도구로 CD7을 망가트려야 함

• ╶︎TRAC 파괴는 내인성 TCR 매개 신호 전달을 차단하여 생명을 위협하는 이식편대숙주병(GvHD, Graft-versus-Host Disease) 유발을 억제, PDCD1 파괴는 체크포인트 억제제 단백질인 PD-1의 발현을 제거, 그리고 CD52 파괴는 BEAM-201 세포가 동종 세포의 숙주 거부를 감소시킴

○ 이처럼 유전자편집기술은 CAR-T 치료에서 방해가 되는 유전자를 파괴하거나 도움이 되는 유전자를 과발현시킬 수 있음

○ 또한, 유전자편집기술의 넉인 기술을 이용하여 CAR 도메인을 원하는 부위에 넣는 연구들도 진행되고 있어 유전자편집기술과 CAR-T 기술의 융합은 혈액암뿐 아니라 고형암의 치료제로 개발될 수 있음

□ 현재 진행 중인 체외 유전자편집치료제 임상 현황

○ 앞서 설명한 치료제 이외에도 다양한 물질들이 임상단계를 거치고 있으며, 체내치료제에 비해 개발단계가 앞서있음

[표 1] 체외 유전자편집치료제 임상 현황

2.2 체내 유전자편집치료제 동향

○ 체내 유전자편집치료제는 대부분 임상 1/2상에 머물러 있으며 종류가 많지 않아 주요 후보 물질을 소개하고자 함

□ LNP 기반의 체내 유전자편집치료제

○ 트랜스치레틴 아밀로이드증(Transthyretin amyloidosis, ATTR) 질병 치료제인 NTLA-2001은 최초로 체내 유전자편집 치료기술의 가능성을 제시함

• ╶︎2018년 2월 Cell Reports를 통해 처음 시도되었으며 2021년 첫 임상결과를 발표하여 최초의 체내 유전자편집 치료기술의 가능성을 제시함

• ╶︎ATTR은 TTR 단백질의 이상으로 몸 전체 조직에 플라크가 축적되는 희귀질병으로 주로 심장과 신경을 침범하는 심각한 합병을 유발, 대부분 환자는 발병 후 2~15년 후에 사망하며 유전적 원인으로 발병한 환자는 전세계 5만 명으로 추정됨

• ╶︎NTLA-2001은 Cas9 넉아웃을 이용하여 간세포에 있는 TTR 유전자를 파괴, 이상이 있는 TTR 단백질이 장기에 축적되지 못하게 하는 치료전략이며 Cas9과 가이드 RNA는 LNP를 통해 체내로 전달됨(그림 8)

• ╶︎NTLA-2001의 미국 임상 1상 중 간 분석결과, 0.3mg/kg 투여군 6명의 혈청에서 트랜스티레틴이 평균 87% 감소함을 발표

○ 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH, Heterozygous Familial Hypercholesterolemia)의 치료제인 Verve-101&102는 임상단계에 진입한 첫 체내 염기편집 치료제임

• ╶︎HeFH 유전질환은 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 수치가 높아져 심장질환 발병 위험이 높음

• ╶︎2022년 5월 뉴질랜드, 영국에서 승인을 받아 임상*이 진행되고 있으나, 11월 FDA에서는 임상시험계획(IND)에 임상보류(Clinical hold) 조치를 내림

• ╶︎* Verve Therapeutics사는 2023년 11월 12일 임상 1상에 대한 결과를 발표할 것으로 보도함

• ╶︎VERVE-101은 간에서 PCSK9 유전자*를 영구적으로 차단하여 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 수치를 낮추는 단일 용량 유전자 편집 약물로 설계됨

• ╶︎* LDL-C 수치에 영향을 주는 여러 유전자(LDLR, LDLRAP1, APOB 등) 중 PCSK9 억제제는 임상에 진입할 정도로 치료 효능과 안전성에서 인정받고 있음

• ╶︎VERVE-101은 아데닌 염기 편집기(ABE)를 암호화하는 mRNA 분자와 PCSK9를 표적하는 가이드 RNA를 운반하는 지질 나노입자(LNP)로 구성되며 간에서 PCSK9을 파괴시켜 LDL-C 수치를 감소시킴(그림 9)

○ LNP(Lipid Nano Particle) 전달 기술은 추가연구를 통해 더 다양한 질병의 치료 물질로 활용되도록 발전되고 있음

• ╶︎LNP 기술은 유전자편집기술뿐 아니라 백신 및 치료제 개발에서 주요 역할을 하고 있으나 간 조직에만 전달이 가능한 한계점을 가지고 있음

• ╶︎최근 2022년 미국 UT Southwestern 메디컬 센터의 지그와트 교수팀은 LNP를 개량하여 유전자편집기술을 간 이외의 췌장, 폐 등 특정 기관에 전달하는 연구를 발표, 현 LNP 기술의 여러 부작용을 최소화할 것으로 기대됨

□ AAV 기반의 체내 유전자편집치료제

○ 체내 유전자편집치료제의 최적 전달기술로 AAV(Adeno-associated virus)가 주목을 받고 있으나 아직까지 소수 파이프라인이 임상초기에 머물러 있음

• ╶︎현재까지 FDA 승인된 여러 AAV 치료제*들로 인해 AAV의 안전성과 효율에 대해서는 입증이 되었으며, 여러 장기가 타깃팅이 되기 때문에 체내 유전자편집치료제의 전달기술로 많이 사용되고 있음

• ╶︎* 유전성망막질환(IRD)치료제 럭스터나(Luxturna), 척수성근위축증(SMA)치료제 졸겐스마(Zolgensma), B형 혈우병(HB)치료제 헴제닉스(Hemgenix), 뒤센 근이영양증(DMD)치료제 엘리비디스(Elevidys), A형 혈우병(HA)치료제 록타비안(Roctavian)

• ╶︎하지만 AAV에 싣을 수 있는 유전자의 크기적 한계 등 아직 극복해야할 기술적 문제가 있으며 발표된 임상 결과에서 분명한 효과를 보이고 있지 않음

○ 대표적인 임상진입 물질로는 Editas Medicine에서 개발한 레베르 선천성 흑암시(LC)의 치료제 EDIT-101가 있었으나, 작년 말 특허, 미흡한 치료효능, 환자 수 문제로 임상을 중단하였음(NCT03872479)

• ╶︎EDIT-101의 임상1상 결과, 치료반응이 보인 LCA 환자는 14명 중 3명뿐으로 치료효능이 미흡하였으며 회사측에서도 적합한 환자를 찾기에 어려움이 있었다고 밝히며 임상을 위한 환자모집을 중단함(그림10)

• ※︎EDIT-101은 Cas9기반의 기술로, Editas Medicine은 특허권을 가지고 있지 않아 연구를 더 진행할 생각이 없다 밝혔으며 라이센스가 있는 Cas12a 기반의 체외치료제 개발에 주력을 다하고 있음

• ╶︎작년, 비영리 생명공학기업 큐어레어디지즈(CRD)와 미국 매사추세츠대학교 연구팀이 진행했던 크리스퍼 기반 CRD-TMH-001에 대한 뒤센근이영양증(DMD)의 유전자편집치료 임상시험 도중 환자가 사망하면서 임상 중단됨(NCT05514249)

○ 현재 AAV를 이용한 유전자편집치료제 중 임상에 진입한 물질로는 색소성 망막염(RP, retinitis pigmentosa) 치료제인 ZVS203e가 있음(NCT05805007)

• ╶︎색소성 망막염(RP)은 광수용체의 상실과 망막 색소 상피의 흑색 색소 침착으로 인해 점진적인 시력 상실을 유발하는 드문 유전성 망막이영양증으로 수십 년 후에 완전한 실명으로 이어질 수 있음

• ╶︎ZVS203e는 RP 질병의 원인이 되는 RHO 유전자의 돌연변이를 교정하는 전략으로 현재 임상 1상이 진행 중이며 아직 결과가 공개되지 않았음

○ AAV 기반 체내 전달이 가능한 초소형 유전자편집기술이 최근 개발되었으며, 기술의 발전과 높은 수요로 인해 빠른 시일 내 임상 진입이 가능할 것으로 기대됨

• ╶︎spCas9 기반의 치료용 유전자편집기술들은 크기가 커 단일의 AAV로 전달이 어려워 두 개의 AAV를 사용하는 방법을 선택하지만 효율과 안전성이 떨어지게 됨

• ╶︎단일 AAV를 이용하기 위해 초소형 유전자편집기술인 cjCas9, Cas12f, IscB 시스템들을 이용한 치료제 개발 연구들이 진행되고 있으며, 전임상 단계의 치료물질들도 생겨나고 있음

• ╶︎AAV 또한 계속해서 발전하고 있으며, 대표적으로 4D Molecular Therapeutics(4DMT)에서 개발한 R100 캡시드는 망막 전달에 효율이 높아 안구질환에 특화된 치료제로 사용이 가능함

• ╶︎이처럼, 유전자편집기술과 AAV기술이 동시에 발전을 이룬다면 AAV 이용한 체내 유전자편집치료제의 개발이 빠르게 이루어질 것으로 예상됨

□ 현재 진행 중인 체내 유전자편집치료제 임상 현황

○ 대부분의 질병을 타깃으로 치료가 가능한 장점이 있으나, 기술적 한계로 인해 중간에 중단되거나 개발이 더딘 경향이 있음

• ╶︎체외유전자편집기술과 비슷한 시기(2019~)에 임상에 진입한 치료 물질들이 있음에도 불구하고 임상 3상에 진입한 사례가 없음

• ╶︎개발 중인 치료제 전부 임상초기(1상)에 머물러 있으며, 일부 중단된 사례도 존재함

[표 2] 체내 유전자편집치료제 임상 현황

2.3 국내 개발중인 유전자편집 치료제

□ 국내에서도 유전자편집 치료제를 개발하기 위한 회사들이 있으며, 첫 임상시험에 돌입

• ╶︎국내 대표적인 유전자 편집 치료제 개발회사인 ㈜툴젠은 유전자편집기술을 도입한 CAR-T 치료제(CTH-004)를 호주의 CARtherics회사로 기술이전 하여 호주내 임상시험에 돌입하였음

• ╶︎최근 중국 Shunxi 회사에도 라이선스를 부여하여 중국내 임상시험도 개시될 예정이며, 이는 중국이 전세계에서 CAR-T에 대한 임상이 가장 많이 이루어지는 국가로 임상관련 인프라가 잘 구축되어 있기 때문임

• ╶︎㈜툴젠은 CAR-T뿐 아니라 체내 유전자편집치료제 개발을 활발히 하고 있으며, TG-001 (샤르코마리투스병, CMT, CNS), TGT-101(노인성황반변성질환, AMD, Retina), TGT-LBP(B형 혈우병, Hemophilia B, Liver)이 대표적인 치료 물질임

○ 초소형 유전자편집기술 기반 치료제 개발 회사 등 여러 벤처 기업들이 있으며, 국제적으로 높은 수준으로 평가받고 있음

• ╶︎국내 ㈜진코어는 초소형 유전자가위 Cas12f 기술을 이용한 치료제 개발 회사이며, 최근 미국 20위권 글로벌 제약사에 기술수출하여 기술력을 인정받음

• ╶︎㈜진코어는 안과질환, 뇌질환 등에 대한 체내 유전자편집치료제를 개발 중이며, 적혈구 빈혈증에 대한 체외치료제 또한 개발 중에 있음

• ╶︎㈜카스큐어 테라퓨틱스는 유전자편집 기반 개인 맞춤형 항암치료제 개발 기업으로 CRISPR Medicine New 선정 2023년 주목할 회사로 선정되었음

• ╶︎㈜무진메디는 나노- 유전자편집 기술 기반 신약 개발 업체로 대장암 또는 췌장암 치료제를 개발 중에 있음

• ╶︎최근 5년동안 생긴 국내 회사들은 각자의 기술력을 통해 빠른 시간 내 치료물질들을 개발하고 있으며, 세계적으로도 주목을 받고 있어 앞으로의 임상 진입 가능성이 기대됨

3. 결론 및 시사점

□ 앞으로의 전망

○ 유전자편집기술의 첫 상용화는 치료제 시장에 큰 파장이 될 것이며, 다양한 치료제 개발 성공이 기대됨

• ╶︎유전자편집기술의 상용화를 통해 기술의 안전성과 효능을 입증한다면 현재 개발 중인 치료제들의 임상평가에도 좋은 영향이 기대됨

• ╶︎첫 상용화된 데이터들을 통해 인프라가 구축된다면 다른 치료제들의 상용화도 가속화 될것으로 예상됨

○ 최근 미국 NIH에서 체세포 유전체편집 프로그램 2단계에 진입, 임상 평가가 더욱 신속하고 활발하게 이루어질 것으로 기대됨

• ╶︎체세포 유전체편집 프로그램은 유전체편집도구를 개발 및 평가했던 1단계에 이어 유전자편집 치료기술과 치료법을 임상에 신속하게 적용될 수 있도록 지원하는 2단계를 시작하였음

• ╶︎FDA 승인을 목표로 여러 관련 규제와 접근 가능한 플랫폼들을 구축되어 해당 시장이 큰 영향을 받을 것으로 예상됨

□ 해결해야 할 문제점

○ 유전자편집기술을 통한 질병정복에는 아직 한계점이 존재하며 특히 체내 치료에 대한 기술력 확보가 시급함

• ╶︎대다수의 질병을 치료할 수 있는 체내 유전자편집치료제에 대한 효능, 안전성, 전달력 등의 주요 기술들을 확보하여야 함

• ╶︎대표적인 한계점이었던 유전자편집기술의 크기를 해결하기 위해 초소형 유전자편집기술들이 개발되고 있어 이를 이용한 적극적인 연구가 필요함

• ╶︎또한, 여러 돌연변이로 인해 발병하는 질병을 치료하기 위해서는 크리스퍼 넉인 시스템 기반 유전자 코딩영역(CDS) 삽입기술이 필요하며 현재의 기술력으로는 불가능함

• ╶︎진핵세포 수준에서 긴 사슬의 DNA 삽입하는 기술을 확보하는 것이 중요하며, 효율과 안전성이 보장된다면 치료제 시장에 큰 파장이 있을거라 예상됨

○ 최근 듀센 근이영양증에 대한 임상시험 도중 환자가 사망하는 결과가 발생하였으며, 유전자편집치료제의 안전성을 확인하는 기술이 중요해질거라 예상됨

• ╶︎유전자편집치료제의 상용화가 다가온 시점에 임상에서의 사망은 결코 좋지 않은 신호이며, 안전성을 높이는 기술 뿐 아니라 안전성을 평가하는 플랫폼도 구축되어야함

○ 국내 유전자편집 치료제 개발은 외국기업과의 공동개발로 이루어지고 있으며, 이는 국내 제약사들이 아직 임상개발에 대한 부담이 크기 때문임

• ╶︎유전자편집 뿐 아니라 유전자, 세포치료제 등 첨단바이오의약품에 대한 국내 제약회사의 임상경험이 없으며 이는 인프라 부족 뿐 아니라 고가약*에 대한 보험급여 적용이 현실적으로 어려운 실상 탓이 있음

• ╶︎* 첫 유전자편집치료제 엑사셀의 평생 치료비용은 한화로 약 50억원에서 75억원으로 책정되었으며, 현재 상용화된 대표 유전자치료제 졸겐스마의 1회 투약 비용은 25억원에 해당됨

• ╶︎국내 유전자편집기술 회사인 ㈜진코어, ㈜툴젠 등이 유전자편집치료제 개발에 도전을 하고 있으나 국내 제약사가 아닌 해외 제약사에 기술협약을 통해 진행되고 있음

• ╶︎국내 제약사도 유전자편집 치료제 개발에 관심을 보이고는 있지만 경험이 없고 기술에 대한 이해도가 높지 않아 쉽게 진입하지 못하고 있음

• ╶︎또한, 국내의 유전자치료제에 대한 규제*가 희귀질환을 타깃으로만 가능함에 따라 대규모 시장 공략도 불가능하기 때문임

• ╶︎* 생명윤리 및 안전에 관한 법률(이하 생명윤리법) 제47조에 따르면 유전자 치료는 ‘유전질환, 암, 후천성면역결핍증, 그 밖에 생명을 위협하거나 심각한 장애를 불러일으키는 질병의 치료를 위한 연구’에 대해 허용

• ╶︎유전자편집치료제에 대한 세계적인 추세를 따라가기 위해서는 임상 인프라 구축 및 규제 완화가 필요할 것으로 생각됨

...................(계속)

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