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[KRIBB 워킹그룹] 인플루엔자 범용백신 연구동향

2023년도 KRIBB 워킹그룹이슈페이퍼 제 13호

◈ 목차

• 1.개요

• 2.주요 연구개발 동향

• 2.1.범용백신 연구현황(I): HA stem 표적 백신

• 2.2.범용백신 연구현황(Ⅱ): 단백질 나노입자 백신

• 2.3.범용백신 연구현황(Ⅲ): T 세포 표적 백신

• 3.결론 및 시사점

◈본문

1.개요

□ 인플루엔자 개념

• ○인플루엔자는 인플루엔자 바이러스 감염에 의해 발생하는 호흡기 질환을 의미

• ‒︎경미한 경우 인체에 발열과 기침, 인후통, 몸살, 피로 등 경증 증상을 유발하나 심각한 경우 전신에 고열, 염증반응, 폐렴, 호흡부전 등 중증 증상을 유발

• ○전세계적으로 매년 3백만~5백만 명의 중증 감염 사례와, 그 중 29만~65만 명의 사망사례가 보고되고 있음

□ 인플루엔자 바이러스

• ○인플루엔자 바이러스는 오르토믹소바이러스과(Orthomyxoviridae)에 속하고 음성 단일가닥 RNA로 구성된 8개의 분절(segmented) 유전자를 가짐

• ○인플루엔자 바이러스의 유형은 A, B, C, D 네 가지 타입(type)으로 분류되며, 주로 A 타입과 B 타입 바이러스가 인간에서 질병 유발

• ‒︎A 타입 바이러스는 헤마글루티닌(hemagglutinin, HA)과 뉴라미니다제(neuraminidase, NA) 항원의 서열에 따라 아형(subtype)으로 분류하며, 지금까지 18종의 HA, 11종의 NA가 밝혀져 있음. 이들의 다양한 조합에 따라 다양한 아형 존재

• ‒︎B 타입 바이러스는 HA 항원성에 따라 Victoria와 Yamagata 두 개의 계통 (lineage)으로 분류

• ○인플루엔자 바이러스 변이는 RNA 유전자의 점 돌연변이(point mutation)에 의한 항원소변이(antigenic drift), 분절 유전자의 재조합(reassortment)에 의한 항원 대변이(antigenic shift) 등 다양하게 발생

□ 상용 인플루엔자 백신

• ○국제보건기구(World Health Organization, WHO)에서는 매년 바이러스 감시, 역학 연구를 통해 남반구와 북반구 각각 당해 겨울에 유행할 바이러스를 예측하여 그 표준주를 제작하고 분양함

• ○현재 상용 인플루엔자 백신은 해당 시즌에 유행할 것으로 예측되는 A 타입 항원 2종, B 타입 항원 2종을 동시에 포함한 4가(quadrivalent) 백신으로 제조되고 있음

• ‒︎백신의 형태로는 불활화 바이러스 분할백신(inactivated virion split vaccine), 저온적응 약독화 생백신(cold-adapted live-attenuated vaccine), 재조합단백질 백신(recombinant protein) 등이 있으며, 면역증강제를 혼합하여 노령층을 대상으로 개발된 제품도 있음

• ○인플루엔자 백신은 매년 새롭게 생산되며, 예측의 오류, 기존 바이러스의 변이 또는 신종 바이러스 발생, 백신주 배양 과정에서 일어나는 항원성의 변화 등 다양한 이유로 그 효능이 감소할 수 있음

• ○따라서 다양한 아형 또는 변이에도 폭넓은 방어효능을 보일 수 있는 새로운 인플루엔자 백신 개발 연구가 활발하게 수행되고 있음

2. 주요 연구개발 동향

□ 범용백신 용어의 정의와 범위

• ○범용백신은 동일한 계통 또는 혈청형의 바이러스만 방어할 수 있는 기존 백신과는 달리, 다양한 아형 또는 그룹의 인플루엔자 바이러스를 동시에 방어할 수 있는 백신을 의미함

• ○그러나 많은 경우 범용백신의 범위를 정확하게 정의하기보다는 기존 백신에 비하여 상대적으로 넓은 보호효능을 제공할 수 있는 백신을 폭넓게 지칭하여 사용되는 경우가 많음

2.1 범용백신 연구현황(I): HA stem 표적 백신

□ Headless HA

• ○HA stem domain은 HA head domain에 의해 가려져 있기 때문에 HA head domain을 제거함으로써 HA stem을 표적으로 하는 첫 시도가 이루어진 바 있으나, stem 구조 변화로 인해 백신의 효과 제한적 [3, 4]

• ○mini-HA 백신은 head domain 없이도 stem의 구조적 안정성을 높일 수 있도록 구조생물학 기반으로 고안됨. Stem 특이적 결합항체 및 바이러스 중화반응을 관찰했으며, 이종 계통 및 아형의 인플루엔자 바이러스에 대한 공격접종에 대한 방어면역 유도 [5]

□ 키메라(chimeric) HA

• ○한 종류의 HA stem에 서로 교차항원성이 없는 다른 종류의 HA head domain을 결합한 키메라 HA 항원을 순차적으로 투여하여 stem 특이적인 기억 면역반응만 선택적으로 증폭하는 방식 [6]

• ‒︎동형 바이러스 및 H5N1, H6N1 등 이형 바이러스에 대한 보호면역 유도

• ‒︎ 그러나 이러한 키메라 HA 백신은 Group 1 인플루엔자 바이러스에 대한 교차 보호면역은 제공하지만 H3N2 등 Group 2 인플루엔자 바이러스에 대한 보호면역은 제공하지 못함 [7]

□ 모자이크 HA

• ○키메라 HA가 HA head 전체를 변경하는 것과 다르게 모자이크 HA는 HA head의 주요 항원성 부위만 교체

• ‒︎조류 인플루엔자 바이러스 기원의 HA에 H3에서 기원한 에피토프를 추가하여 모자이크 HA 제조하였고, 백신에 사용된 H3 서열과 교차항원성이 없는 것으로 알려진 H3 계통에 대해서도 효과적 면역반응 유도 [9, 10]

□ 과당화(hyperglycosylated) HA

• ○HA head domain에 대한 항체반응 유도를 억제하기 위해 그 부위에 N-glycosylation 서열을 인위적으로 추가하여 백신주 배양시 HA head domain에 당쇄 형성 증가를 유발

• ‒︎면역반응이 stem 위주로 일어나도록 간접적으로 유도하여 이형 바이러스에 대한 보호면역 유도 [11, 12]

2.2 범용백신 연구현황(Ⅱ): 단백질 나노입자 백신

□ 자가조립 단백질 나노입자

• ○페리틴 등 자가조립 능력을 가진 단백질 지지체(scaffold)를 이용하여 HA 항원을 표면에 발현, 바이러스유사입자(virus-like particle, VLP)와 유사한 형태로 제조

• ‒︎불활화 인플루엔자 바이러스 백신에 비하여 높은 중화항체를 유도하고 보호 효능을 제공 [13]

• ○페리틴 나노입자에 HA stem만 발현을 시도하여, mini-HA와 유사하게 구조생물학적 접근을 통해 head domain 없이도 기존의 HA stem 3차구조를 유지할 수 있도록 설계해 stem 특이적 항체반응만 유도

• ‒︎이형 인플루엔자 바이러스에 대한 폭넓은 중화항체 반응을 유도하였고 H5 아형 공격접종에 대한 보호효능 보임 [14]

□ 다가(多價) 모자이크 나노입자 백신(Multivalent mosaic nanoparticle vaccine)

• ○53_dn5A와 I53_dn5B 두 개의 서브유닛이 각각 5량체, 3량체를 형성하고, 이것이 다시 20면체의 나노입자 구조를 형성할 수 있는 인공 단백질 지지대 개발하여 나노입자 백신 플랫폼으로 활용 가능성 제시 [15]

• ‒︎I53_dn5B 서브유닛에 결합하는 항원을 다양하게 하여 다양한 바이러스 표면항원 탑재 가능성 검증 [16]

• ‒︎I53_dn5B 서브유닛에 기존 인플루엔자 4가백신에 사용되는 바이러스 항원들을 결합하여 하나의 나노입자에 4가 인플루엔자 백신 항원을 동시에 탑재한 모자이크 나노입자 백신 구현. 단가 백신 4종 혼합에 비하여 폭 넓은 중화항체, 공격접종에 대한 보호효능 유도 [17]

• ‒︎항체의 누적 결합력(avidity) 측면에서 교차반응성을 지닌 B 세포 클론을 효과적으로 자극하여 교차반응성이 높은 항체를 유도하는 기전으로 해석

2.3 범용백신 연구현황(Ⅲ): T 세포 표적 백신

□ T 세포 표적 백신

• ○기존 인플루엔자 백신이 주로 항체반응에 초점을 두고 개발된 것과 달리, cytotoxic T lymphocyte(CTL, 세포살상 T 세포) 반응 유도를 목적으로 연구됨

• ‒︎CTL 반응은 10개 내외의 아미노산으로 구성된 짧은 펩타이드를 항원으로 인식하기 때문에 항체 반응에 비하여 인플루엔자 바이러스의 변이에 저항력 높고 폭 넓은 방어효능 제공 가능 [18, 19]

• ‒︎HA 외에도 NA, NP, M1, M2 등 다양한 인플루엔자 바이러스 항원을 이용할 수 있음

□ T 세포 표적 백신 연구동향

• ○ OVX-836

• ‒︎내부 단백질 NP를 표적으로 하는 재조합 단백질 백신

• ‒︎NP 특이적 CD4, CD8 T 세포성 면역반응과 항체반응 동시에 유도. 다양한 동형 및 이형 인플루엔자 바이러스에 대한 폭 넓은 보호효능 제공 [20, 21]

• ○Flu-V

• ‒︎인플루엔자 A, B 바이러스의 NP, M1, M2 단백질 기원의 합성 펩타이드로 구성

• ‒︎IFN-γ 및 granzyme B를 분비하는 세포의 수 증가. 설치류 실험에서 보호면역 및 임상에서 중증 진행 감소 [22, 23]

• ○MVA-NP+M1

• ‒︎NP와 M1을 코딩하는 modified vaccinia virus Ankara (MVA) 벡터 기반

• ‒︎CD4+ 및 CD8+ T 세포 면역반응과 기억 CD8+ T 세포의 증식 유도 [24]

• ‒︎임상시험을 통해 노령층에서 안전성 검증 [25]

3. 결론 및 시사점

• ○인플루엔자는 유전적 변이를 거듭하는 특성으로 인해 해마다 전 세계적으로 유행주가 변하여 새로운 백신을 매년 제조해야 하는 한계가 존재

• ○이러한 한계를 극복할 수 있는 대안으로 최근 인플루엔자 범용백신에 대한 연구가 활발하게 이루어지고 있음

• ○인플루엔자 범용백신의 비약적 발전을 통해 현재 동형 계통에 대해서만 작용하는 백신의 한계점을 극복할 수 있는 가능성이 제시되고 있음

• ‒︎HA에 대한 항체반응 외에도 HA stem을 표적으로 하는 항체반응, 단백질 나노입자 플랫폼을 활용한 교차반응성 클론의 선택적 자극, NP, M1, M2 등 다양한 항원에 대한 항체 및 세포성 면역반응 유도 등 다양한 접근법 연구

• ○면역보조제(어주번트) 및 전달 시스템이 적절하게 조합되었을 때 백신의 면역원성 및 반응의 성격, 지속성 등에 지대한 영향을 줄 수 있기 때문에 상호 보완 연구 필요

• ○T 세포 면역반응이 과도하게 활성화 될 경우, 하기도(lower respiratory tract) 감염시 면역병리 위험성 고려 [26]

• ○인플루엔자 범용백신은 매년 새로운 백신을 개발하기 위한 노력과 비용을 절감할 수 있음

• ○또한, 범용성 인플루엔자 백신이 개발될 경우 주기적인 백신 생산과 접종해야 하는 부담을 줄이고 급성 감염증상을 보일 수 있는 인플루엔자 발생을 예방하여 사망을 줄일 수 있음

• ○다분야 협업의 중요성: 범용 인플루엔자 백신 연구에 면역학, 바이러스학, 구조생물학, 약물전달, 임상연구 등 다학제적 협력 필요개요

...................(계속)

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