바이오인

뇌-기계 인터페이스

파이버 기반 BMI 개발 동향

박성준 / 한국과학기술원(KAIST) 바이오및뇌공학과 부교수

◈ 목차

• 1.서론

• 2.신경 활동의 전기적 탐지를 위한 신경 인터페이스

• 3.광유전학 및 전기생리학 측정 기능을 동시에 가진 신경 인터페이스

• 4.척수 회로를 위한 신축성 다기능 신경 인터페이스

• 5.광 신경신호 측정을 위한 파이버 인터페이스

• 6.신경 재생용 파이버 스캐폴드 인터페이스

• 7.결론

◈본문

1. 서론

  최근 앨런 머스크의 뉴럴링크(Neuralink)가 주목받기 시작하면서, 뇌-기계·컴퓨터 인터페이스(Brain Machine·Computer Interfaces, BMI·BCI)에 대한 사람들의 관심도가 높아지고 있다. 이 중에서도 하드웨어에 속하는 뇌·신경 인터페이스는 신경계의 기능적·물리적 메커니즘을 이해하고, 동시에 뉴런과 아교 세포의 활동을 감지하고 조절하기 위한 도구로써 수십 년 동안 크게 발전해 왔다. 해당 분야의 연구는 점점 더 높은 시간 및 공간 해상도로 뇌신경계를 탐구하고 제어하기 위한 다양한 전기적, 광학적, 화학적 및 유전적 도구 개발을 포함하며, 이는 신경·행동 연구와 결합되어 중독, 우울증 및 파킨슨병과 같은 장애에 대한 이해 및 치료법을 제공할 뿐만 아니라, 마비환자의 재활, 감각장애의 극복 등 다양한 의료보건적 가치를 세상에 가져다 주었다. 하지만 이러한 신경 보철, 신경 프로브, 또는 브레인-머신 인터페이스라고 불리는 장치는 장기적 수명의 관점에서 그 신뢰성에 대한 문제가 제기되고 있는 중이다.

[그림 1] 뇌-기계 인터페이스의 응용 분야. 마비 환자의 로봇 팔 구동(왼쪽) 및 전기 신경 인터페이스를 이용한 팔 재활 예시(오른쪽)

  신경계에 장치를 이식하게 되면, 주변 조직에 급성 및 만성 손상이 발생하여 디바이스 주변에 신경세포 사멸과 아교세포 반응이 형성된다. 신경 프로브에 대한 이물 반응은 기능적 실패 및 수명과 관련이 있으므로 매우 중요하게 여겨져야 하는 문제임이 틀림없다. 신경 인터페이스에 대한 이물 반응의 원인 중 하나는 장치와 신경 조직 간의 기계적 및 화학적 불일치로써, 신경 프로브는 보통 실리콘, 유리, 금속 등 딱딱한 재료(GPa 범위의 강성)를 기반으로 하는데 비해 주변 조직은 매우 부드러운 성질(KPa 범위의 강성)을 가지게 된다. 이는 뇌와 신경계가 호흡이나 심장박동에 의해 움직이면서, 디바이스와 쓸림현상을 일으키게 되는데 기인하며, 이로 인해 생기는 세포벽이 미세한 전기신호 기록을 읽는데 방해가 되는 것이다.

[그림 2] 강성 신경 인터페이스의 이물 반응 및 수명 감소 현상

  이러한 결과는 생물학적 조직과 유사한 기계적 및 표면 화학적 특성을 갖춘 재료를 사용하여 신경 인터페이스를 만듬으로써 해결할 수 있다. 예를 들어 초박형 또는 천공 구조의 디바이스, 또는 폴리머 및 복합 재료와 같은 부드러운 재료를 기반으로 한 다양한 프로브 아키텍처가 현재 개발되고 있다. 포토리소그래피 및 마이크로 컨택 인쇄 기술에 이어 최근에는 다기능 파이버를 제작하기 위한 열 인발 공정이 전기적, 광학적 및 미세 유체 기능적 특징을 미세 규모의 프로브에 통합하는 용이한 접근법으로 부상하고 있다.

2. 신경 활동의 전기적 탐지를 위한 신경 인터페이스

  인터페이스에 기록되는 뇌신경 활동의 공간적 및 시간적 정밀도는 전극의 특성과 신호가 발생하는 근원지에 대한 전극의 근접성에 의해 결정된다. 개별 뉴런의 생리학적 매개 변수, 예를 들어 막 전위 및 발화 임계값은 패치 클램프 기술, 샤프 전극 및 최근 개발된 나노 구조를 사용하여 측정할 수 있다. 저 저항(<1 MΩ) 전극은 지역 전위(Local Field Potential, LFP) 및 100 μm 근처 뉴런의 활동 전위(Action Potential, AP)의 신뢰할 수 있는 세포외 기록(Extracellular Recording)을 허용하며, 덜 침습적인 방법, 예를 들어 뇌파도(EEG) 또는 피질 전기도(ECoG)는 보다 넓은 뇌 영역에서의 기록을 가능하게 한다. 하지만 해당 방법과 수반되는 여러가지 아티팩트 및 필터링에 의해 신호의 공간 해상도와 정보 감소는, 의미있는 뇌-기계 인터페이스 응용에 좋지 않은 영향을 끼칠 수 밖에 없다.

  세계 최초의 세포외 기록은 마이크로 금속 와이어 및 이를 배열한 장비에 의해 수행되었지만, 반도체 공정 및 처리 기술의 발전이 있음으로 인해 1000개 이상의 전극을 포함하는 실리콘 기반 배열 전극이 탄생하였다. 이로써 마이크로 실리콘 프로브는 전례 없는 양의 신경 데이터를 제공하게 되었으나, 앞에서 말한 이러한 프로브에 대한 이물 반응이 화두가 됨으로 인해 초박형 탄소 기반 전극 또는 유연하고 신축성 디바이스, 또는 뇌에 주사기로 주입 가능한 나노 메쉬 등의 개발이 이루어 지고 있다.

[그림 3] 실리콘 기반의 대표적인 뇌신경 전기생리학 신호 측정 디바이스.

유타 어레이(왼쪽)와 미시간 프로브(오른쪽)

  이와 동시에, 높은 해상도의 기록을 가능하게 하면서 주변 조직에 미치는 영향을 최소화하기 위한 열 인발 공정의 파이버가 주목을 받고 있다. 해당 방법은 전통적으로 광 통신 섬유를 제조하기 위해 유리에 적용되는 방법이었지만, 최근에는 다양한 기하학 및 재료와 호환될 수 있다는 점 때문에 신경 인터페이스에 사용되는 경우가 늘고 있다. 해당 공정은 이미 원하는 재료와 특징을 포함하고 있는 거시적 프리폼을 제작하는 것으로부터 시작되는데, 그 이후 열과 인장을 가하여 프리폼을 섬유로 인발하여 단면을 유지하면서 치수를 10에서 100배 감소시킨다. 이와 동시에 섬유의 길이는 100에서 10000배 증가하며, 신경 인터페이스를 대량 생산할 수 있는 기회가 된다.

  이 때 파이버의 재료를 유연성, 전도성 재료로 선택할 경우 그 기능성이 대폭 증가하게 되는데, 예를 들어, 폴리에틸렌이마이드(PEI) 와 같은 물질에 주석을 삽입하여 만드는 파이버형 신경인터페이스는, 두자리 갯수의 전극을 포함하면서 면역 반응을 최소화하도록 유연성을 유지하는데 성공하였다. 이를 반복할 경우 전극 치수는 단일 신경신호를 측정할 수 있는 10 마이크로미터 이하까지 축소될 수 있으며, 1 kHz에서 1 MΩ 이하의 임피던스를 가질 수 있게 된다. 이는 신호 대 잡음비(Signal to Noise Ratio, SNR)이 10 이상인 신호 측정이 가능하다는 이야기가 된다. 현재 이를 통해 만들어진 디바이스의 경우 약 6개월에서 1년 정도의 수명을 보이는데, 이는 보통의 실리콘 프로브의 수명인 1개월보다 훨씬 높은 괄목할 만한 수치이다.

[그림 4] 열 인발 공정을 이용한 파이버 제작 및 이를 이용한 뇌신경 인터페이스

3. 광유전학 및 전기생리학 측정 기능을 동시에 가진 신경 인터페이스

  광유전학의 출현은 유전적으로 특정된 뉴런을 일시적으로 정확하게 활성화하거나 억제하면서 전기생리학적 기록을 하는 것을 가능하게 만들었다. 그러나 광유전학을 신경과학에 응용하기 위해서는, 깊은 뇌 영역에서 빛을 전달함과 동시에, 전기생리학적 기록 또한 수행할 수 있는 도구가 필요하다. 해당 목적을 위해 초기에는 기존에 사용되던 신경 프로브에 실리카 광도파관을 부착하여 사용하였으며, 또 다른 접근법으로 패치 클램프 기술에서 영감을 받아 유리 모양의 관 프로브에 금속 전극과 광학 도파관을 통합하는 방법이 사용되었다. 해당 방법들은 빛으로 신경을 자극하는 동안, 광학적으로 식별된 뉴런으로부터 전기 신호를 기록하는 것을 가능하게 하였다. 최근에는 리소그래프 공정을 통해 실리콘 기반 전극 어레이에 마이크로LED를 통합하거나, 투명한 아연 산화물 기둥 어레이를 직접 사용하는 연구가 진행되고 있다.

  광유전학을 응용하는데 광파이버가 필요하다는 사실은, 광자극과 전기생리학을 동시에 수행할 수 있는 파이버형 프로브가 새롭게 개발 및 사용될 수 있다는 것을 의미하였다. 이러한 방법으로 생산된 새로운 형태의 프로브는, 가운데에 광도파로가 존재함으로써 광유전학적 자극 뿐만 아니라 칼슘 이미징을 통한 신경 신호의 광측정 또한 가능하게 하였다. 이와 동시에 전기적 기록을 통해 금속 와이어가 파이버형 프로브에 통합되어 다기능 프로브로써의 조건을 갖추었지만, 이러한 딱딱한 물질 기반의 디바이스는 살아 움직이는 동물에서 사용하기 어려웠고, 그 수명 문제가 존재하였다.

[그림 5] 유리 광 파이버를 이용한 광유전학 및 전기신호 측정 인터페이스

  따라서 앞서 언급한 이물 반응을 줄이기 위한 방법으로, 부드러운 재료를 기반으로 한 디바이스가 개발되기 시작하였다. 신경신호 기록, 광유전학 및 유체 전달의 다양한 기능을 통합한 다기능 신경 프로브는, 연성 재료를 활용한 유연한 기판에 μLED 및 광검출기를 통합한 형태로 제작되었으며, 이는 뇌에 광유전학을 적용하기 위한 바이러스를 전달함과 동시에 광학 자극을 무선으로 제어할 수 있음을 보여주었다. 또한, MEMS 제조 기술을 통해 SU-8 포토레지스트 기반의 광 도파관과 미세 유체 채널을 갖춘 기록 전극이 통합될 수 있다는 것도 최근에 증명되었다. 하지만 이러한 전통적인 마이크로 공정 기술을 통해 다양한 기능을 통합하는 것은, 굉장히 복잡한 여러가지 제조 단계를 요구하며, 크기가 기판 웨이퍼와 장비에 의해 제한된다는 단점을 가지고 있었다.

[그림 6] 유연 기판 기반의 광, 전기 통합 뇌신경 인터페이스

  이렇게 비용이 많이 드는 다단계 MEMS 제조의 한계를 극복하기 위해, 폴리머 및 전도성 복합재를 이용한 열 인발 공정 기반 다기능 파이버형 프로브가 개발되기 시작하였다. 첫 장비로써 우선 주석과 같은 저온에 녹는 금속에 열 인발 공정이 적용되었고, 이는 폴리머 디바이스가 전기 생리학적 기록, 광자극, 그리고 약물 전달 기능을 모두 갖추게 함으로써 다기능 신경 프로브의 제조를 가능하게 하였다. 이 때 깊은 뇌 영역으로 가시광선을 전달하려면 도파관 코어와 클래딩을 구성하는 폴리머가 낮은 흡수율과 자동형광(autofluorescence)을 가져야 하며, 도파관에서의 빛 손실을 최소화하기 위해 코어의 굴절률이 클래딩보다 높아야 한다는 점을 기억해야 한다. 또한 열 인발 공정은 프리폼을 구성하는 재료가 유리전이온도 주변에서 유사한 점성을 가져야 하므로, 이를 모두 만족하는 투명한 폴리카보네이트(PC) 코어와 사이클 올레핀 코폴리머(COC) 클래딩의 조합이 추천되었다.

하지만 이러한 두 폴리머의 상대적으로 낮은 유리 전이 온도(각각150도, 158도)는 금속 전극과 통합되기가 어렵다는 단점을 가지고 있다. 따라서 전기신호를 측정하기 위한 전극 재료로써는 전도성 탄소 복합재가 사용되고 있으며, 이는 화학적으로 안정적이면서도 저렴한 플랫폼을 제공함으로써 PC 기반 프로브에 기록 기능을 제공할 수 있다. 한 예로, 탄소가 포함된 전도성 폴리에틸렌(CPE)이 대표적이며, 이렇게 PC·COC 광 도파관, CPE 전극 및 미세유체 채널이 통합된 다기능 프로브가 현재 활발하게 사용되고 있다. 이를 이어, CPE 기반 전극의 높은 저항 문제를 해결하기 위한 그래파이트 도핑 방법 등이 사용되었으며, 이는 기존에 1달로 제한되던 신경 인터페이스의 수명을 단일 뉴런 측정 기준 12주로 늘리는데 크게 기여하였다.

[그림 7] 파이버형 프로브를 통한 초장기간(삽입 후 12주) 단일 신경신호 측정 가능성 여부 실험(PCA 및 ISI)

4. 척수 회로를 위한 신축성 다기능 신경 인터페이스

  척수 회로를 연구하기 위한 도구의 개발은 마비 척수 손상 후 기능의 손실 및 회복을 이해하는 데 필수적이다. 그러나 정상적인 움직임 동안 경험하는 반복적인 변형을 견딜 만큼 충분히 신축성 있고 유연하며, 척수 조직의 낮은 점탄성 모듈러스와 일치하는 장치를 제작하는 것은 공학적 난제라고 할 수 있다. 이를 해결하기 위해, 전기 자극 및 신경 활동 기록을 위해 유연하고 신축성 있는 기판을 기반으로 한 장치가 새로 개발되었으며, 대표적인 예인 e-dura는 쥐의 마비 척수 손상 후 운동 기능을 회복하는 것을 가능하게 하였다. 이후 마이크로LED 및 전력 수집 전자 장치를 통합한 소형 무선 모듈 디바이스는, 그 작은 크기로 신경 조직에 최소한의 손상을 주면서 마우스 척수에서 ChR2를 발현하는 뉴런에 지속적으로 빛을 조사하는 것을 가능하게 하였다.

앞의 예와 비슷하게, 열 인발 파이버 또한 척수 신경 활동의 전기생리학적 모니터링 및 광유전학적 신경 조절을 제공하는 유연한 광전자 섬유를 생산하는 데 적용되었다. 기존의 PC·COC 기반 프로브는 신축성이 없어서 자유롭게 움직이는 마우스에서 만성 이식 및 작동이 불가능했으나, COCE와 같은 탄성체 기반 섬유에 은 나노와이어와 같은 금속을 메쉬 형태로 코팅하여 신경 기록 및 광유전학적 자극을 가능하게 한 프로브는, 최소3개월 동안 자유롭게 움직이는 마우스에서 단일 신경 신호를 기록하고 광유전학을 적용하는 것을 가능하게 하였다.

[그림 8] 척수용 파이버 인터페이스

5. 광 신경신호 측정을 위한 파이버 인터페이스

  실리카 섬유를 사용하여 행동 실험 동안 뇌 심부 영역에서 칼슘 형광을 기록하는 섬유 형광 광도법(fiber photometry)은, 세포 특이적 신경 신호를 기록하는 도구로써 널리 사용되고 있다. 섬유 형광 광도법에서는 먼저 도파관을 통해 광 자극이 뇌에 전달되며, 이러한 빛이 신경 신호가 발생할 때 형광 활동 지시기(fluorescence indicator)를 흥분 시키게 된다. 이 때 방출된 형광 신호는 동일한 광 도파관을 통해 반대쪽 끝에 있는 광 감지기에 도달하며, 이를 분석하면 신경 신호를 정확하게 측정할 수 있다. 지금까지 섬유 형광광도법 실험은 일반적으로 딱딱하고 깨지기 쉬운 실리카 섬유를 사용하였으나, 향후 충분히 적은 광 손실을 보장하는 부드럽고 유연한 광섬유가 개발된다면, 뇌 뿐만 아니라 다양한 신경 기관(척수, 말초신경 등) 대상으로 자유롭게 움직이는 동물에서 장기 신경 인터페이싱이 가능해 질 것으로 전망된다.

[그림 9] 섬유 형광 광도법의 개념 및 구조

6. 신경 재생용 파이버 스캐폴드 인터페이스

  신경 인터페이스의 한 종류로는 조직공학 분야에서 자주 다루는 말초신경 재생을 위한 스캐폴드가 있다. 인공적인 신경 유도 마이크로 채널을 말초신경 끝에 연결해주는 것만으로도 신경 수복을 위한 자가 이식을 대체할 수 있으며, 이는 재생 길이의 한계를 극복하는 방법으로써 최근 많이 연구되고 있는 분야이다. 특히 마이크로 구조를 스캐폴드 안에 넣는 방법은 신경 돌기의 성장을 가속화하는 하나의 방법으로, 이러한 특별한 구조, 크기, 그리고 기능성을 추가하는 방법으로써 열 인발 공정이 활용될 수 있다. 예를 들어, 생체적합 폴리머 중 하나인 폴리에틸렌이민(PEI)을 다양한 형태의 파이버 스캐폴드로 제작하는 연구가 진행된 바 있다. 이러한 파이버 재생 스캐폴드는 향후 전기 자극, 성장 인자 전달 및 광유전학과 같은 다양한 방법을 사용하는 형태로 발전할 가능성이 크다고 생각된다. 이는 신경의 성장을 촉진할 뿐만 아니라 신경 재생 상태를 실시간으로 모니터링 할 수 있는 계기가 될 것이며, 마치 말초 신경에서 신경 신호를 수집하도록 설계된 유연한 커프 전극이나 횡방향 다채널 전극(TIMEs) 및 전극이 장착된 PDMS 기반 미세 채널과 같은 형태의 도구와 비슷하게 발전할 것으로 예측된다.

[그림 10] 말초신경 재생 및 신호 측정용 파이버 신경 인터페이스의 예시

7. 결론

  신경계의 장애를 이해하고 치료하려는 필요성에 따라, 신경활동을 기록하고 제어하기 위한 다양한 다기능 도구가 개발되고 있다. 그 중에서도 다양한 재료와 기능성을 가진 파이버 섬유의 수십 년에 걸친 발전은 최근 신경과학 및 신경공학의 발전을 가파르게 이끌고 있다. 열 인발 공정은 다양한 기능적 특징을 미세하고 생체 적합한 신경 프로브에 간단하게 통합할 수 있는 방법을 제공하지만, 섬유를 구성하는 재료의 열기계적 특성에 제약이 있으므로 이러한 문제를 해결하기 위한 재료적, 공정적 발전이 필요하다. 이러한 진보는 섬유 기반 프로브를 신경 회로의 기초연구에 적용하고 미래의 생체 전자 의학 장치 및 신경 보철 장치의 개발 기회를 열 수 있는 계기가 되리라 예측한다.

...................(계속)

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